Новый взгляд на идеи Парацельса, или О несовместимости лекарств
Аркадий Голод, врач-анестезиолог
Бродяга, гуляка, сквернослов и пьянчуга — он остался в
памяти человечества как великий учёный–революционер, привнёсший много
нового в медицину, только начинавшую просыпаться от средневекового
схоластического сна.
Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм
(Гогенхайм) присвоил себе громкий псевдоним Парацельс, то есть подобный
Цельсу — римскому философу, оставившему капитальный труд по медицине.
Парацельса считают предтечей современной фармакологии. Он одним из
первых стал рассматривать организм с точки зрения химической науки и
применять для лечения химические средства.
Когда заходит речь о Парацельсе, первое, что вспоминается,
это его знаменитый принцип: «Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости;
одна лишь доза делает яд незаметным». Или в ином изложении: «Всё — яд,
всё — лекарство; то и другое определяет доза».
В самом деле, трудно — если вообще возможно — найти вещество,
которое не оказалось бы ядом или лекарством. И очень мало веществ,
которые были бы только целительными или только губительными.
Отравления лекарствами, принятыми в чрезмерной дозе, — это «классика
жанра» в детективах и печальная судебно-медицинская статистика в
реальной жизни.
Даже такие «безобидные» снадобья, как парацетамол, анальгин или
аспирин, вполне могут отправить на тот свет. Пусть не так эффектно, как
цианистый калий — злого «шпиёна» в лихом боевике (любопытное зрелище для
медика, знающего настоящую картину отравления цианидами), но через
необратимое поражение жизненно важных органов.
Самая обыкновенная вода может стать смертельным ядом даже для очень
здоровых людей при избыточном питье. Известны случаи смерти спортсменов,
солдат, посетителей дискотек. Причиной было избыточное питьё: более 2
литров воды в час.
Приведу ещё несколько выразительных примеров.
Стрихнин — общеизвестный смертельный яд, почти вдвое сильнее
знаменитого цианистого калия. Когда-то им травили волков и бродячих
собак. Но в дозе всего 1 мг успешно лечит парезы, параличи, быструю
утомляемость, функциональные нарушения зрительного аппарата.
В истории исследования Севера известно немало случаев тяжёлых и даже
смертельных отравлений печенью белого медведя. Причём свеженькой,
парной. Оказывается, в печени полярного хищника накапливается витамин А в
громадной концентрации: до 20 тысяч МЕ в одном грамме. Человеческому
организму для удовлетворения насущных потребностей достаточно всего
3300—3700 МЕ витамина в сутки. Всего 50—100 граммов медвежьей печёнки
достаточно для серьёзного отравления, а 300 граммов могут свести в
могилу.
Ботулотоксин — один из самых страшных ядов, известных человечеству. В
годы Второй мировой войны всерьёз рассматривался в качестве химического
оружия. А в наше просвещённое время препаратом ботулотоксина — ботоксом
— успешно лечат мигрень, стойкие мышечные спазмы. И просто улучшают
внешность.
Медицинское применение пчелиного и змеиного ядов общеизвестно.
Собственно говоря, принцип Парацельса — это частный случай первого
закона диалектики — взаимного перехода количественных и качественных
изменений.
Но, если ограничиться первой частью его знаменитой фразы, оставив
только «Всё есть яд, и всё есть лекарство», открывается новая интересная
тема.
В самом деле, Филипп Ауреолович, будучи в полном восторге от
медицинских успехов, искусственно сузил свой воистину великий принцип,
ограничившись рассмотрением только вопроса о дозе, о количестве
вводимого в организм вещества.
Доза — только один из множества аспектов взаимодействия вещества и
организма, в котором любое данное вещество выступает в одной из трёх
ипостасей — нейтральной, целительной или убийственной.
Медикам и биологам эта тема хорошо знакома. Особенно медикам,
поскольку составляет основное содержание науки — фармакологии, без
знания которой невозможна сколько-нибудь осмысленная работа в медицине.
Но для читателей, чьи познания в биологии ограничены прочно забытыми
школьными уроками, многое окажется новым и необычным.
Что же ещё, кроме дозы, делает яд лекарством, а лекарство ядом? Особенности организма
Есть у нас в организме фермент: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа.
Содержится он в эритроцитах. Подробное описание этого фермента может
быть очень интересным, но уведёт нас от темы. Важно сейчас то, что
наряду с нормальной формой G-6PD (так сокращённо обозначается этот
фермент) существуют пять аномальных его вариантов, разной степени
неполноценности.
Неполноценность G-6PD проявляется как снижением «работоспособности»
эритроцита и сокращением срока его жизни, что само по себе очень
неприятно, так и способностью красной кровяной клетки разрушаться при
попадании в организм самых обычных веществ, в том числе вкусных и
полезных.
Разрушение эритроцитов — гемолиз — может происходить массово, что
приводит к гемолитической анемии — малокровию. И это ещё полбеды.
Иногда гемолиз происходит настолько быстро и массивно, что организм
оказывается отравлен собственным свободным гемоглобином. Особенно
страдают почки, печень и селезёнка, на которые обрушивается непосильная
нагрузка (см. таблицу).
В особо тяжёлых случаях почки выключаются полностью и необратимо…
Аномалия эта наследственная. За синтез G-6PD отвечает ген,
расположенный в Х-хромосоме, значит, данная аномалия сцеплена с полом.
Болезнью это назвать можно с некоторой натяжкой, поскольку существуют бессимптомные формы недостаточности G-6PD.
Человек живёт и чувствует себя вполне здоровым, пока не вкусит запретный плод.
К таковым относятся: конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная,
горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника, красная
смородина, крыжовник. И длинный список самых обычных лекарств. Вот так
мы «расширили» Гиппократа. Не доза, а наследственная особенность
организма делает ядом лекарства. И даже самую обычную еду.
Дефицит G-6PD чаще всего встречается среди коренного населения стран
Средиземноморья и других малярийных регионов. Однако болезнь не так уж
редка в разных местностях. Так, она поражает примерно 2% этнических
русских в России.
При чём тут малярия? К этому интересному вопросу вернёмся немножко позже. Смертельная еда
Можно ли умереть от кусочка сыра и бокала доброго красного вина? Нет, конечно. Если всё в порядке с МАО.
Есть в организме такой фермент — моноаминоксидаза — МАО.
Он выполняет серьёзную функцию — разрушает гормоны и нейромедиаторы
(вещества, передающие нервные импульсы), относящиеся к группе
моноаминов. Это адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин,
дофамин, фенилэтиламин а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые
ПАВ.
Известны два типа МАО: МАО-А и МАО-Б. Субстратами МАО-Б являются
дофамин и фенилэтиламин, а субстратами МАО-А — все остальные моноамины.
Особенно важную роль играет МАО в центральной нервной системе,
поддерживая правильное соотношение нейромедиа-торов, определяющих
эмоциональный статус. Иначе говоря, при помощи МАО мозг балансирует
между эйфорией и депрессией, между нормой и психическими расстройствами.
И не только это. Соотношение различных моноаминов определяет норму
или расстройства множества жизненно важных параметров организма:
артериальное давление, сердечный ритм, тонус мускулатуры, активность
органов пищеварения, координацию движений...
При депрессии — самой модной хворобе в наше время — нарушен как
суммарный уровень различных моноаминов в головном мозге, так и их
соотношение. А раз так, то медикаментозное лечение депрессии должно быть
направлено на исправление этих нарушений.
Один из способов решения этой задачи — ингибирование (подавление
активности) МАО. В самом деле, если МАО будет медленнее разрушать
моноаминовые нейромедиаторы, они станут накапливаться в ткани мозга, и
депрессия отступит.
Так и происходит, когда больной принимает лекарства — ингибиторы
МАО. Таких лекарств сейчас много: ингибиторы обратимые и необратимые,
селективные и неселективные...
Всё было бы хорошо и даже замечательно, если бы на фоне лечения
ингибиторами МАО человека не подстерегала очень серьёзная, даже
смертельная, опасность: отравиться самой обычной едой.
Дело в том, что многие продукты содержат как готовые моноамины, так и
их химические предшественники: тирамин, тирозин и триптофан. На фоне
подавленной активности МАО их поступление в организм приводит к всплеску
уровня моноаминовых медиаторов и гормонов. Развиваются тяжёлые,
потенциально смертельные расстройства: гипертонический криз и
серотониновый синдром.
Поэтому приходится переходить на строгую диету и полностью исключить: Красное вино, пиво, эль, виски.
Сыры, особенно выдержанные.
Копчёности.
Маринованную, вяленую, солёную рыбу.
Белковые добавки.
Пивные дрожжи и продукты их переработки.
Бобовые.
Шоколад.
Квашеную капусту…
и длинный список лекарств, категорически несовместимых с
ингибиторами МАО. Этакие лишения сами по себе способны загнать в
депрессию.
Прав был Парацельс: воистину всё есть яд и всё есть лекарство.
Но вот в этой ситуации, как понять: что есть что? Когда в товарищах согласья нет
Вернёмся к ингибиторам МАО.
Сами по себе они превосходные лекарства от депрессии, паркинсонизма, мигрени и ещё каких-то мозговых неприятностей.
Но допустим, что пациент, принимающий ингибиторы МАО, простудился и,
мучимый насморком, закапал себе в нос какой-нибудь нафтизин — надёжное,
проверенное средство. И вместо безобидной заложенности носа получил
«симпатический шторм» в виде гипертонического криза, нарушений
сердечного ритма и психомоторного возбуждения.
Так проявит себя — в данном конкретном случае — лекарственная несовместимость.
Два хороших — сами по себе — лекарства при совместном применении стали «ядом».
Явление лекарственной несовместимости хорошо известно медикам. При
введении в практику нового лекарства оно обязательно и очень тщательно
испытывается на совместимость, и на основании результатов таких
исследований вырабатываются рекомендации по применению данного препарата
и список противопоказаний.
На примере некоторых лекарств мы покажем несовместимость их друг с другом, а также, как проявляется эта несовместимость.
Адреналин, гормон надпочечников, активно применяющийся в
кардиохирургии и реаниматологии, приводит к возбуждению ЦНС при
сочетании с антидепрессантами, но ослабляет действие диуретиков. Его
введение вместе с сердечными гликозидами приводит к сбоям в работе
сердца: тахикардии и экстрасистолии.
Если к нейролептику аминазину добавляют антигистаминный препарат
димедрол, то это вызывает сонливость, падение давления. Действие
снотворных аминазин усиливает.
Широко применяемые антациды, нейтрализующие соляную кислоту в
желудке (ма-алокс, ренни и т.д.), задерживают всасывание других
препаратов, которые принимают через рот.
Аспирин при сочетании с тренталом и гормональными средствами может привести к кровоточивости желудка и кишечника.
Барбитураты (группа средств, тормозящих активность ЦНС) снижают
активность антибиотиков, гормональных препаратов, сердечных гликозидов и
фуросемида.
Бета-блокаторы, которые чаще всего применяют при гипертонии, взаимоуничтожают эффект эфедрина, адреналина.
Сердечные гликозиды, транквилизаторы, нейролептики снижают мочегонное действие верошпирона.
Далеко не всегда несовместимые лекарства становятся ядом. Не так уж
редко, действуя в противоположных направлениях, они взаимно нейтрализуют
лечебный эффект. Тогда их просто нет смысла принимать.
В толстенных справочниках по лекарственной несовместимости сам чёрт
ногу сломит. Поэтому сейчас появились компьютерные программы,
позволяющие мгновенно проверить комбинацию препаратов, назначенных
данному пациенту.
В инструкциях, прилагаемых к лекарствам, обычно указываются основные
противопоказания и запрещённые сочетания с другими лекарственными
средствами.
Это очень полезно прочесть перед тем, как начать давать — принимать
новое лекарство, особенно если оно не единственное. У врача голова не
Дом Советов, он может всего и не упомнить. Обстоятельства и место действия
Южная Америка, джунгли… Первые европейцы наблюдают, как охотятся
индейцы с помощью духовых трубок и отравленных стрел. Стрелы крохотные,
но попадание такой стрелы в любую часть тела неминуемо означало быструю
гибель жертвы. Стрелы смазаны очень сильным ядом.
Но что удивительно: индейцы спокойно ели добытую на охоте дичь, и ни малейших признаков отравления у них не было!
Там же, в тропиках, местные жители добывают рыбу, вымачивая в воде
ветки и листья некоторых ядовитых растений. Мёртвая рыба всплывает ниже
по течению. А потом рыбаки спокойно едят эту рыбу, ничуть не тревожась о
собственной безопасности.
Что общего в этих способах добычи пропитания с помощью ядов? Свойства ядов.
Они безвредны, если проходят через желудок, и смертельно ядовиты, если попадают непосредственно в кровь.
Выходит, что от способа введения вещества в организм зависит
характер его действия — губительный или целительный. Или оно никак не
проявит себя — как в историях с охотничьими ядами.
Множество веществ ведут себя по-разному, попадая в организм разными
путями. Например, сулема — дихлорид ртути. При наружном применении в
составе мазей или растворов — хорошее лекарство против кожных болезней и
неплохое средство дез-инфекции. Но это же вещество, принятое внутрь,
становится опасным ядом, вызывающим смертельное отравление с крайне
мучительными симптомами.
Йод. Незаменимый и вполне безопасный домашний антисептик. В хирургии
он успешно применяется вот уже полтораста лет: как в виде простейших
водных и спиртовых растворов, так и в довольно сложных йодорганических
препаратах. Но тот же химический элемент в составе рентген-контрастных
средств, вводимых внутривенно, выступает как сильный аллерген, дающий
тяжёлые реакции, иногда вплоть до смертельно опасного анафилактического
шока. При этом даже у одного и того же человека йод выступает в роли
лекарства при наружном применении и в роли яда — при внутреннем.
В анестезиологии и интенсивной терапии иногда требуется непрерывно
контролировать артериальное давление «прямым» способом: вводя катетер,
соединённый со специальным датчиком, в периферическую артерию. Обычно в
лучевую артерию на запястье либо в плечевую — в локтевом сгибе.
Устройство выглядит как обыкновенная капельница, поскольку время от
времени надо промывать тоненький катетер, чтобы он не забивался
кровяными сгустками.
Так вот, эту систему всегда самым тщательным образом маркируют:
АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! Боже упаси ввести туда лекарство — даже самое
распрекрасное, — предназначенное для введения в вену! Дело, скорее
всего, закончится потерей конечности после долгих и мучительных усилий
её спасти.
Что будет, если лекарство, рассчитанное на внутривенное введение,
попадёт «мимо вены»?.. Может быть, оно просто не сработает. Но что
станет с больным, если ожидаемого действия нет? А если ситуация
критическая и между жизнью и смертью — минуты, секунды?
Или «сработает»… К примеру, самый обычный хлористый кальций,
введённый в вену, оказывает многообразнейшее лечебное (иногда
жизнеспасительное) действие. Но введённый по ошибке рядом с веной,
вызовет воспаление и даже некроз (омертвение) тканей.
И наоборот: многочисленные лекарства для подкожного или
внутримышечного применения превращаются в очень опасные яды, будучи
введены внутривенно. Это всевозможные масла, суспензии, эмульсии. Самое внимательное чтение и самое буквальное исполнение
инструкций по применению данного лекарства — только это позволит
лекарству не стать ядом, а врачу — убийцей. Есть ли что-нибудь полезней генетических болезней?
Такими вот парадоксальными сентенциями любил щеголять один мой
остроумный однокурсник. А на самом деле так ли уж парадоксален этот
парадокс?
Наверное, ни один разговор о наследственных болезнях не обходится
без упоминания серповидно-клеточной анемии (талассемии). Суть болезни в
том, что эритроциты имеют не нормальную — менискообразную — форму, а
уродливую — серповидную. Причина её — мутации в генах HBA1 и HBA2,
ответственных за синтез белковых цепей гемоглобина. В зависимости от
сочетания мутантных генов в данном организме болезнь может быть лёгкой,
средней тяжести и тяжёлой. Или вообще бессимптомной.
Наследуется она по рецессивному типу. Это значит, что, если в геноме
данного человека находятся нормальная и мутантная аллель, он останется
здоровым или проявления болезни будут незначительными. А если две
мутантные аллели — разовьётся полная клиническая картина.
Эта очень неприятная хворь встречается довольно редко по всему
земному шару, но часто (даже слишком часто) — у арабов, евреев-сефардов,
турок и представителей других народов Средиземноморья. Даже само
название — «талассемия» — от греческого «таласса» — море. И ещё в
нескольких, достаточно удалённых друг от друга и от Средиземного моря
регионах талассемия поражает больший процент населения, чем это должно
было бы быть, если исходить из случайного распределения мутантных генов в
популяции.
Что же мешает естественному отбору вытеснить уродливый ген? И что
объединяет разные «талассемические» районы? Ответ на оба вопроса один:
малярия.
Оказалось, что возбудитель малярии — одноклеточный паразит плазмодий
— не способен заражать эритроциты, содержащие «нестандартный»
гемоглобин. Даже легкобольные или клинически здоровые носители мутантных
генов HBA1 и HBA2, у которых в эритроцитах имеются как уродливые, так и
вполне нормальные молекулы гемоглобина, не болеют малярией.
Создалась ситуация, при которой совершенно здоровые люди умирают, а
больные — живут. Получается, что с точки зрения естественного отбора
данная наследственная болезнь — благо, «лекарство» против зла, «яда» —
малярии.
Абсолютно такая же ситуация с болезнью дефицита G-6PD. Эритроциты, в
которых не хватает этого фермента, не поражаются малярийным плазмодием.
Некоторые ограничения в диете — не слишком дорогая плата за возможность
спокойно жить в опасной местности?
Есть ли ещё примеры подобных парадоксов, когда болезнь полезна? Да сколько угодно!
Подагра — мочекислый диатез. Сравнительно недавние исследования
показали очень даже заметную корреляцию долголетия и уровня мочевой
кислоты в крови.
Совершенно аналогичная ситуация с талассемией: в крайних проявлениях — мучительная болезнь, в менее выраженных — долголетие!
Ранний токсикоз при беременности. Ну очень неприятное состояние!
Статистические исследования показали, что у женщин, не страдающих от
этого расстройства, чаще случаются выкидыши. Получается, что тошнота,
рвота, крайняя избирательность в еде — это естественная защита плода от
поступающих с пищей вредных ему веществ.
Ну ладно, в приведённых примерах болезнь, если она лекарство, то
профилактическое, предотвращающее другие, более опасные. А может ли
болезнь лечить?
Может!
До 1907 года, в котором Пауль Эрлих создал свой знаменитый «препарат
606» (сальварсан, кстати типичный яд — соединение мышьяка), заражение
сифилисом было равносильно смертному приговору. Лекарств от него не
было. Вернее, не было безопасных лекарственных веществ против сифилиса. А
средство исцеления существовало. Вернее, было — малярия!
Дело в том, что возбудитель сифилиса — бледная спирохета очень
чувствительна к высокой температуре. А для малярии как раз характерны
приступы лихорадки, при которых температура «зашкаливает». Умышленно
заражая больного малярией, его избавляли от сифилиса, а от малярии потом
излечивали хинином. Лечение получалось тяжёлое, даже опасное для жизни,
но ведь помогало же!
Время от времени перечитывая написанное, я задаю себе вопрос: «Так до каких же пределов можно расширить Парацельса?»
Получается, что пределов такому расширению нет...
Тогда, скажите на милость, что есть яд и что есть лекарство?
Ответ очевиден: ВСЁ.
Новый взгляд на идеи Парацельса, или О несовместимости лекарств
Аркадий Голод, врач-анестезиолог
Бродяга, гуляка, сквернослов и пьянчуга — он остался в
памяти человечества как великий учёный–революционер, привнёсший много
нового в медицину, только начинавшую просыпаться от средневекового
схоластического сна.
Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм
(Гогенхайм) присвоил себе громкий псевдоним Парацельс, то есть подобный
Цельсу — римскому философу, оставившему капитальный труд по медицине.
Парацельса считают предтечей современной фармакологии. Он одним из
первых стал рассматривать организм с точки зрения химической науки и
применять для лечения химические средства.
Когда заходит речь о Парацельсе, первое, что вспоминается,
это его знаменитый принцип: «Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости;
одна лишь доза делает яд незаметным». Или в ином изложении: «Всё — яд,
всё — лекарство; то и другое определяет доза».
В самом деле, трудно — если вообще возможно — найти вещество,
которое не оказалось бы ядом или лекарством. И очень мало веществ,
которые были бы только целительными или только губительными.
Отравления лекарствами, принятыми в чрезмерной дозе, — это «классика
жанра» в детективах и печальная судебно-медицинская статистика в
реальной жизни.
Даже такие «безобидные» снадобья, как парацетамол, анальгин или
аспирин, вполне могут отправить на тот свет. Пусть не так эффектно, как
цианистый калий — злого «шпиёна» в лихом боевике (любопытное зрелище для
медика, знающего настоящую картину отравления цианидами), но через
необратимое поражение жизненно важных органов.
Самая обыкновенная вода может стать смертельным ядом даже для очень
здоровых людей при избыточном питье. Известны случаи смерти спортсменов,
солдат, посетителей дискотек. Причиной было избыточное питьё: более 2
литров воды в час.
Приведу ещё несколько выразительных примеров.
Стрихнин — общеизвестный смертельный яд, почти вдвое сильнее
знаменитого цианистого калия. Когда-то им травили волков и бродячих
собак. Но в дозе всего 1 мг успешно лечит парезы, параличи, быструю
утомляемость, функциональные нарушения зрительного аппарата.
В истории исследования Севера известно немало случаев тяжёлых и даже
смертельных отравлений печенью белого медведя. Причём свеженькой,
парной. Оказывается, в печени полярного хищника накапливается витамин А в
громадной концентрации: до 20 тысяч МЕ в одном грамме. Человеческому
организму для удовлетворения насущных потребностей достаточно всего
3300—3700 МЕ витамина в сутки. Всего 50—100 граммов медвежьей печёнки
достаточно для серьёзного отравления, а 300 граммов могут свести в
могилу.
Ботулотоксин — один из самых страшных ядов, известных человечеству. В
годы Второй мировой войны всерьёз рассматривался в качестве химического
оружия. А в наше просвещённое время препаратом ботулотоксина — ботоксом
— успешно лечат мигрень, стойкие мышечные спазмы. И просто улучшают
внешность.
Медицинское применение пчелиного и змеиного ядов общеизвестно.
Собственно говоря, принцип Парацельса — это частный случай первого
закона диалектики — взаимного перехода количественных и качественных
изменений.
Но, если ограничиться первой частью его знаменитой фразы, оставив
только «Всё есть яд, и всё есть лекарство», открывается новая интересная
тема.
В самом деле, Филипп Ауреолович, будучи в полном восторге от
медицинских успехов, искусственно сузил свой воистину великий принцип,
ограничившись рассмотрением только вопроса о дозе, о количестве
вводимого в организм вещества.
Доза — только один из множества аспектов взаимодействия вещества и
организма, в котором любое данное вещество выступает в одной из трёх
ипостасей — нейтральной, целительной или убийственной.
Медикам и биологам эта тема хорошо знакома. Особенно медикам,
поскольку составляет основное содержание науки — фармакологии, без
знания которой невозможна сколько-нибудь осмысленная работа в медицине.
Но для читателей, чьи познания в биологии ограничены прочно забытыми
школьными уроками, многое окажется новым и необычным.
Что же ещё, кроме дозы, делает яд лекарством, а лекарство ядом? Особенности организма
Есть у нас в организме фермент: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа.
Содержится он в эритроцитах. Подробное описание этого фермента может
быть очень интересным, но уведёт нас от темы. Важно сейчас то, что
наряду с нормальной формой G-6PD (так сокращённо обозначается этот
фермент) существуют пять аномальных его вариантов, разной степени
неполноценности.
Неполноценность G-6PD проявляется как снижением «работоспособности»
эритроцита и сокращением срока его жизни, что само по себе очень
неприятно, так и способностью красной кровяной клетки разрушаться при
попадании в организм самых обычных веществ, в том числе вкусных и
полезных.
Разрушение эритроцитов — гемолиз — может происходить массово, что
приводит к гемолитической анемии — малокровию. И это ещё полбеды.
Иногда гемолиз происходит настолько быстро и массивно, что организм
оказывается отравлен собственным свободным гемоглобином. Особенно
страдают почки, печень и селезёнка, на которые обрушивается непосильная
нагрузка (см. таблицу).
В особо тяжёлых случаях почки выключаются полностью и необратимо…
Аномалия эта наследственная. За синтез G-6PD отвечает ген,
расположенный в Х-хромосоме, значит, данная аномалия сцеплена с полом.
Болезнью это назвать можно с некоторой натяжкой, поскольку существуют бессимптомные формы недостаточности G-6PD.
Человек живёт и чувствует себя вполне здоровым, пока не вкусит запретный плод.
К таковым относятся: конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная,
горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника, красная
смородина, крыжовник. И длинный список самых обычных лекарств. Вот так
мы «расширили» Гиппократа. Не доза, а наследственная особенность
организма делает ядом лекарства. И даже самую обычную еду.
Дефицит G-6PD чаще всего встречается среди коренного населения стран
Средиземноморья и других малярийных регионов. Однако болезнь не так уж
редка в разных местностях. Так, она поражает примерно 2% этнических
русских в России.
При чём тут малярия? К этому интересному вопросу вернёмся немножко позже. Смертельная еда
Можно ли умереть от кусочка сыра и бокала доброго красного вина? Нет, конечно. Если всё в порядке с МАО.
Есть в организме такой фермент — моноаминоксидаза — МАО.
Он выполняет серьёзную функцию — разрушает гормоны и нейромедиаторы
(вещества, передающие нервные импульсы), относящиеся к группе
моноаминов. Это адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин,
дофамин, фенилэтиламин а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые
ПАВ.
Известны два типа МАО: МАО-А и МАО-Б. Субстратами МАО-Б являются
дофамин и фенилэтиламин, а субстратами МАО-А — все остальные моноамины.
Особенно важную роль играет МАО в центральной нервной системе,
поддерживая правильное соотношение нейромедиа-торов, определяющих
эмоциональный статус. Иначе говоря, при помощи МАО мозг балансирует
между эйфорией и депрессией, между нормой и психическими расстройствами.
И не только это. Соотношение различных моноаминов определяет норму
или расстройства множества жизненно важных параметров организма:
артериальное давление, сердечный ритм, тонус мускулатуры, активность
органов пищеварения, координацию движений...
При депрессии — самой модной хворобе в наше время — нарушен как
суммарный уровень различных моноаминов в головном мозге, так и их
соотношение. А раз так, то медикаментозное лечение депрессии должно быть
направлено на исправление этих нарушений.
Один из способов решения этой задачи — ингибирование (подавление
активности) МАО. В самом деле, если МАО будет медленнее разрушать
моноаминовые нейромедиаторы, они станут накапливаться в ткани мозга, и
депрессия отступит.
Так и происходит, когда больной принимает лекарства — ингибиторы
МАО. Таких лекарств сейчас много: ингибиторы обратимые и необратимые,
селективные и неселективные...
Всё было бы хорошо и даже замечательно, если бы на фоне лечения
ингибиторами МАО человека не подстерегала очень серьёзная, даже
смертельная, опасность: отравиться самой обычной едой.
Дело в том, что многие продукты содержат как готовые моноамины, так и
их химические предшественники: тирамин, тирозин и триптофан. На фоне
подавленной активности МАО их поступление в организм приводит к всплеску
уровня моноаминовых медиаторов и гормонов. Развиваются тяжёлые,
потенциально смертельные расстройства: гипертонический криз и
серотониновый синдром.
Поэтому приходится переходить на строгую диету и полностью исключить: Красное вино, пиво, эль, виски.
Сыры, особенно выдержанные.
Копчёности.
Маринованную, вяленую, солёную рыбу.
Белковые добавки.
Пивные дрожжи и продукты их переработки.
Бобовые.
Шоколад.
Квашеную капусту…
и длинный список лекарств, категорически несовместимых с
ингибиторами МАО. Этакие лишения сами по себе способны загнать в
депрессию.
Прав был Парацельс: воистину всё есть яд и всё есть лекарство.
Но вот в этой ситуации, как понять: что есть что? Когда в товарищах согласья нет
Вернёмся к ингибиторам МАО.
Сами по себе они превосходные лекарства от депрессии, паркинсонизма, мигрени и ещё каких-то мозговых неприятностей.
Но допустим, что пациент, принимающий ингибиторы МАО, простудился и,
мучимый насморком, закапал себе в нос какой-нибудь нафтизин — надёжное,
проверенное средство. И вместо безобидной заложенности носа получил
«симпатический шторм» в виде гипертонического криза, нарушений
сердечного ритма и психомоторного возбуждения.
Так проявит себя — в данном конкретном случае — лекарственная несовместимость.
Два хороших — сами по себе — лекарства при совместном применении стали «ядом».
Явление лекарственной несовместимости хорошо известно медикам. При
введении в практику нового лекарства оно обязательно и очень тщательно
испытывается на совместимость, и на основании результатов таких
исследований вырабатываются рекомендации по применению данного препарата
и список противопоказаний.
На примере некоторых лекарств мы покажем несовместимость их друг с другом, а также, как проявляется эта несовместимость.
Адреналин, гормон надпочечников, активно применяющийся в
кардиохирургии и реаниматологии, приводит к возбуждению ЦНС при
сочетании с антидепрессантами, но ослабляет действие диуретиков. Его
введение вместе с сердечными гликозидами приводит к сбоям в работе
сердца: тахикардии и экстрасистолии.
Если к нейролептику аминазину добавляют антигистаминный препарат
димедрол, то это вызывает сонливость, падение давления. Действие
снотворных аминазин усиливает.
Широко применяемые антациды, нейтрализующие соляную кислоту в
желудке (ма-алокс, ренни и т.д.), задерживают всасывание других
препаратов, которые принимают через рот.
Аспирин при сочетании с тренталом и гормональными средствами может привести к кровоточивости желудка и кишечника.
Барбитураты (группа средств, тормозящих активность ЦНС) снижают
активность антибиотиков, гормональных препаратов, сердечных гликозидов и
фуросемида.
Бета-блокаторы, которые чаще всего применяют при гипертонии, взаимоуничтожают эффект эфедрина, адреналина.
Сердечные гликозиды, транквилизаторы, нейролептики снижают мочегонное действие верошпирона.
Далеко не всегда несовместимые лекарства становятся ядом. Не так уж
редко, действуя в противоположных направлениях, они взаимно нейтрализуют
лечебный эффект. Тогда их просто нет смысла принимать.
В толстенных справочниках по лекарственной несовместимости сам чёрт
ногу сломит. Поэтому сейчас появились компьютерные программы,
позволяющие мгновенно проверить комбинацию препаратов, назначенных
данному пациенту.
В инструкциях, прилагаемых к лекарствам, обычно указываются основные
противопоказания и запрещённые сочетания с другими лекарственными
средствами.
Это очень полезно прочесть перед тем, как начать давать — принимать
новое лекарство, особенно если оно не единственное. У врача голова не
Дом Советов, он может всего и не упомнить. Обстоятельства и место действия
Южная Америка, джунгли… Первые европейцы наблюдают, как охотятся
индейцы с помощью духовых трубок и отравленных стрел. Стрелы крохотные,
но попадание такой стрелы в любую часть тела неминуемо означало быструю
гибель жертвы. Стрелы смазаны очень сильным ядом.
Но что удивительно: индейцы спокойно ели добытую на охоте дичь, и ни малейших признаков отравления у них не было!
Там же, в тропиках, местные жители добывают рыбу, вымачивая в воде
ветки и листья некоторых ядовитых растений. Мёртвая рыба всплывает ниже
по течению. А потом рыбаки спокойно едят эту рыбу, ничуть не тревожась о
собственной безопасности.
Что общего в этих способах добычи пропитания с помощью ядов? Свойства ядов.
Они безвредны, если проходят через желудок, и смертельно ядовиты, если попадают непосредственно в кровь.
Выходит, что от способа введения вещества в организм зависит
характер его действия — губительный или целительный. Или оно никак не
проявит себя — как в историях с охотничьими ядами.
Множество веществ ведут себя по-разному, попадая в организм разными
путями. Например, сулема — дихлорид ртути. При наружном применении в
составе мазей или растворов — хорошее лекарство против кожных болезней и
неплохое средство дез-инфекции. Но это же вещество, принятое внутрь,
становится опасным ядом, вызывающим смертельное отравление с крайне
мучительными симптомами.
Йод. Незаменимый и вполне безопасный домашний антисептик. В хирургии
он успешно применяется вот уже полтораста лет: как в виде простейших
водных и спиртовых растворов, так и в довольно сложных йодорганических
препаратах. Но тот же химический элемент в составе рентген-контрастных
средств, вводимых внутривенно, выступает как сильный аллерген, дающий
тяжёлые реакции, иногда вплоть до смертельно опасного анафилактического
шока. При этом даже у одного и того же человека йод выступает в роли
лекарства при наружном применении и в роли яда — при внутреннем.
В анестезиологии и интенсивной терапии иногда требуется непрерывно
контролировать артериальное давление «прямым» способом: вводя катетер,
соединённый со специальным датчиком, в периферическую артерию. Обычно в
лучевую артерию на запястье либо в плечевую — в локтевом сгибе.
Устройство выглядит как обыкновенная капельница, поскольку время от
времени надо промывать тоненький катетер, чтобы он не забивался
кровяными сгустками.
Так вот, эту систему всегда самым тщательным образом маркируют:
АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! Боже упаси ввести туда лекарство — даже самое
распрекрасное, — предназначенное для введения в вену! Дело, скорее
всего, закончится потерей конечности после долгих и мучительных усилий
её спасти.
Что будет, если лекарство, рассчитанное на внутривенное введение,
попадёт «мимо вены»?.. Может быть, оно просто не сработает. Но что
станет с больным, если ожидаемого действия нет? А если ситуация
критическая и между жизнью и смертью — минуты, секунды?
Или «сработает»… К примеру, самый обычный хлористый кальций,
введённый в вену, оказывает многообразнейшее лечебное (иногда
жизнеспасительное) действие. Но введённый по ошибке рядом с веной,
вызовет воспаление и даже некроз (омертвение) тканей.
И наоборот: многочисленные лекарства для подкожного или
внутримышечного применения превращаются в очень опасные яды, будучи
введены внутривенно. Это всевозможные масла, суспензии, эмульсии. Самое внимательное чтение и самое буквальное исполнение
инструкций по применению данного лекарства — только это позволит
лекарству не стать ядом, а врачу — убийцей. Есть ли что-нибудь полезней генетических болезней?
Такими вот парадоксальными сентенциями любил щеголять один мой
остроумный однокурсник. А на самом деле так ли уж парадоксален этот
парадокс?
Наверное, ни один разговор о наследственных болезнях не обходится
без упоминания серповидно-клеточной анемии (талассемии). Суть болезни в
том, что эритроциты имеют не нормальную — менискообразную — форму, а
уродливую — серповидную. Причина её — мутации в генах HBA1 и HBA2,
ответственных за синтез белковых цепей гемоглобина. В зависимости от
сочетания мутантных генов в данном организме болезнь может быть лёгкой,
средней тяжести и тяжёлой. Или вообще бессимптомной.
Наследуется она по рецессивному типу. Это значит, что, если в геноме
данного человека находятся нормальная и мутантная аллель, он останется
здоровым или проявления болезни будут незначительными. А если две
мутантные аллели — разовьётся полная клиническая картина.
Эта очень неприятная хворь встречается довольно редко по всему
земному шару, но часто (даже слишком часто) — у арабов, евреев-сефардов,
турок и представителей других народов Средиземноморья. Даже само
название — «талассемия» — от греческого «таласса» — море. И ещё в
нескольких, достаточно удалённых друг от друга и от Средиземного моря
регионах талассемия поражает больший процент населения, чем это должно
было бы быть, если исходить из случайного распределения мутантных генов в
популяции.
Что же мешает естественному отбору вытеснить уродливый ген? И что
объединяет разные «талассемические» районы? Ответ на оба вопроса один:
малярия.
Оказалось, что возбудитель малярии — одноклеточный паразит плазмодий
— не способен заражать эритроциты, содержащие «нестандартный»
гемоглобин. Даже легкобольные или клинически здоровые носители мутантных
генов HBA1 и HBA2, у которых в эритроцитах имеются как уродливые, так и
вполне нормальные молекулы гемоглобина, не болеют малярией.
Создалась ситуация, при которой совершенно здоровые люди умирают, а
больные — живут. Получается, что с точки зрения естественного отбора
данная наследственная болезнь — благо, «лекарство» против зла, «яда» —
малярии.
Абсолютно такая же ситуация с болезнью дефицита G-6PD. Эритроциты, в
которых не хватает этого фермента, не поражаются малярийным плазмодием.
Некоторые ограничения в диете — не слишком дорогая плата за возможность
спокойно жить в опасной местности?
Есть ли ещё примеры подобных парадоксов, когда болезнь полезна? Да сколько угодно!
Подагра — мочекислый диатез. Сравнительно недавние исследования
показали очень даже заметную корреляцию долголетия и уровня мочевой
кислоты в крови.
Совершенно аналогичная ситуация с талассемией: в крайних проявлениях — мучительная болезнь, в менее выраженных — долголетие!
Ранний токсикоз при беременности. Ну очень неприятное состояние!
Статистические исследования показали, что у женщин, не страдающих от
этого расстройства, чаще случаются выкидыши. Получается, что тошнота,
рвота, крайняя избирательность в еде — это естественная защита плода от
поступающих с пищей вредных ему веществ.
Ну ладно, в приведённых примерах болезнь, если она лекарство, то
профилактическое, предотвращающее другие, более опасные. А может ли
болезнь лечить?
Может!
До 1907 года, в котором Пауль Эрлих создал свой знаменитый «препарат
606» (сальварсан, кстати типичный яд — соединение мышьяка), заражение
сифилисом было равносильно смертному приговору. Лекарств от него не
было. Вернее, не было безопасных лекарственных веществ против сифилиса. А
средство исцеления существовало. Вернее, было — малярия!
Дело в том, что возбудитель сифилиса — бледная спирохета очень
чувствительна к высокой температуре. А для малярии как раз характерны
приступы лихорадки, при которых температура «зашкаливает». Умышленно
заражая больного малярией, его избавляли от сифилиса, а от малярии потом
излечивали хинином. Лечение получалось тяжёлое, даже опасное для жизни,
но ведь помогало же!
Время от времени перечитывая написанное, я задаю себе вопрос: «Так до каких же пределов можно расширить Парацельса?»
Получается, что пределов такому расширению нет...
Тогда, скажите на милость, что есть яд и что есть лекарство?
Ответ очевиден: ВСЁ.
Новый взгляд на идеи Парацельса, или О несовместимости лекарств
Аркадий Голод, врач-анестезиолог
Бродяга, гуляка, сквернослов и пьянчуга — он остался в
памяти человечества как великий учёный–революционер, привнёсший много
нового в медицину, только начинавшую просыпаться от средневекового
схоластического сна.
Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм
(Гогенхайм) присвоил себе громкий псевдоним Парацельс, то есть подобный
Цельсу — римскому философу, оставившему капитальный труд по медицине.
Парацельса считают предтечей современной фармакологии. Он одним из
первых стал рассматривать организм с точки зрения химической науки и
применять для лечения химические средства.
Когда заходит речь о Парацельсе, первое, что вспоминается,
это его знаменитый принцип: «Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости;
одна лишь доза делает яд незаметным». Или в ином изложении: «Всё — яд,
всё — лекарство; то и другое определяет доза».
В самом деле, трудно — если вообще возможно — найти вещество,
которое не оказалось бы ядом или лекарством. И очень мало веществ,
которые были бы только целительными или только губительными.
Отравления лекарствами, принятыми в чрезмерной дозе, — это «классика
жанра» в детективах и печальная судебно-медицинская статистика в
реальной жизни.
Даже такие «безобидные» снадобья, как парацетамол, анальгин или
аспирин, вполне могут отправить на тот свет. Пусть не так эффектно, как
цианистый калий — злого «шпиёна» в лихом боевике (любопытное зрелище для
медика, знающего настоящую картину отравления цианидами), но через
необратимое поражение жизненно важных органов.
Самая обыкновенная вода может стать смертельным ядом даже для очень
здоровых людей при избыточном питье. Известны случаи смерти спортсменов,
солдат, посетителей дискотек. Причиной было избыточное питьё: более 2
литров воды в час.
Приведу ещё несколько выразительных примеров.
Стрихнин — общеизвестный смертельный яд, почти вдвое сильнее
знаменитого цианистого калия. Когда-то им травили волков и бродячих
собак. Но в дозе всего 1 мг успешно лечит парезы, параличи, быструю
утомляемость, функциональные нарушения зрительного аппарата.
В истории исследования Севера известно немало случаев тяжёлых и даже
смертельных отравлений печенью белого медведя. Причём свеженькой,
парной. Оказывается, в печени полярного хищника накапливается витамин А в
громадной концентрации: до 20 тысяч МЕ в одном грамме. Человеческому
организму для удовлетворения насущных потребностей достаточно всего
3300—3700 МЕ витамина в сутки. Всего 50—100 граммов медвежьей печёнки
достаточно для серьёзного отравления, а 300 граммов могут свести в
могилу.
Ботулотоксин — один из самых страшных ядов, известных человечеству. В
годы Второй мировой войны всерьёз рассматривался в качестве химического
оружия. А в наше просвещённое время препаратом ботулотоксина — ботоксом
— успешно лечат мигрень, стойкие мышечные спазмы. И просто улучшают
внешность.
Медицинское применение пчелиного и змеиного ядов общеизвестно.
Собственно говоря, принцип Парацельса — это частный случай первого
закона диалектики — взаимного перехода количественных и качественных
изменений.
Но, если ограничиться первой частью его знаменитой фразы, оставив
только «Всё есть яд, и всё есть лекарство», открывается новая интересная
тема.
В самом деле, Филипп Ауреолович, будучи в полном восторге от
медицинских успехов, искусственно сузил свой воистину великий принцип,
ограничившись рассмотрением только вопроса о дозе, о количестве
вводимого в организм вещества.
Доза — только один из множества аспектов взаимодействия вещества и
организма, в котором любое данное вещество выступает в одной из трёх
ипостасей — нейтральной, целительной или убийственной.
Медикам и биологам эта тема хорошо знакома. Особенно медикам,
поскольку составляет основное содержание науки — фармакологии, без
знания которой невозможна сколько-нибудь осмысленная работа в медицине.
Но для читателей, чьи познания в биологии ограничены прочно забытыми
школьными уроками, многое окажется новым и необычным.
Что же ещё, кроме дозы, делает яд лекарством, а лекарство ядом? Особенности организма
Есть у нас в организме фермент: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа.
Содержится он в эритроцитах. Подробное описание этого фермента может
быть очень интересным, но уведёт нас от темы. Важно сейчас то, что
наряду с нормальной формой G-6PD (так сокращённо обозначается этот
фермент) существуют пять аномальных его вариантов, разной степени
неполноценности.
Неполноценность G-6PD проявляется как снижением «работоспособности»
эритроцита и сокращением срока его жизни, что само по себе очень
неприятно, так и способностью красной кровяной клетки разрушаться при
попадании в организм самых обычных веществ, в том числе вкусных и
полезных.
Разрушение эритроцитов — гемолиз — может происходить массово, что
приводит к гемолитической анемии — малокровию. И это ещё полбеды.
Иногда гемолиз происходит настолько быстро и массивно, что организм
оказывается отравлен собственным свободным гемоглобином. Особенно
страдают почки, печень и селезёнка, на которые обрушивается непосильная
нагрузка (см. таблицу).
В особо тяжёлых случаях почки выключаются полностью и необратимо…
Аномалия эта наследственная. За синтез G-6PD отвечает ген,
расположенный в Х-хромосоме, значит, данная аномалия сцеплена с полом.
Болезнью это назвать можно с некоторой натяжкой, поскольку существуют бессимптомные формы недостаточности G-6PD.
Человек живёт и чувствует себя вполне здоровым, пока не вкусит запретный плод.
К таковым относятся: конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная,
горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника, красная
смородина, крыжовник. И длинный список самых обычных лекарств. Вот так
мы «расширили» Гиппократа. Не доза, а наследственная особенность
организма делает ядом лекарства. И даже самую обычную еду.
Дефицит G-6PD чаще всего встречается среди коренного населения стран
Средиземноморья и других малярийных регионов. Однако болезнь не так уж
редка в разных местностях. Так, она поражает примерно 2% этнических
русских в России.
При чём тут малярия? К этому интересному вопросу вернёмся немножко позже. Смертельная еда
Можно ли умереть от кусочка сыра и бокала доброго красного вина? Нет, конечно. Если всё в порядке с МАО.
Есть в организме такой фермент — моноаминоксидаза — МАО.
Он выполняет серьёзную функцию — разрушает гормоны и нейромедиаторы
(вещества, передающие нервные импульсы), относящиеся к группе
моноаминов. Это адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин,
дофамин, фенилэтиламин а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые
ПАВ.
Известны два типа МАО: МАО-А и МАО-Б. Субстратами МАО-Б являются
дофамин и фенилэтиламин, а субстратами МАО-А — все остальные моноамины.
Особенно важную роль играет МАО в центральной нервной системе,
поддерживая правильное соотношение нейромедиа-торов, определяющих
эмоциональный статус. Иначе говоря, при помощи МАО мозг балансирует
между эйфорией и депрессией, между нормой и психическими расстройствами.
И не только это. Соотношение различных моноаминов определяет норму
или расстройства множества жизненно важных параметров организма:
артериальное давление, сердечный ритм, тонус мускулатуры, активность
органов пищеварения, координацию движений...
При депрессии — самой модной хворобе в наше время — нарушен как
суммарный уровень различных моноаминов в головном мозге, так и их
соотношение. А раз так, то медикаментозное лечение депрессии должно быть
направлено на исправление этих нарушений.
Один из способов решения этой задачи — ингибирование (подавление
активности) МАО. В самом деле, если МАО будет медленнее разрушать
моноаминовые нейромедиаторы, они станут накапливаться в ткани мозга, и
депрессия отступит.
Так и происходит, когда больной принимает лекарства — ингибиторы
МАО. Таких лекарств сейчас много: ингибиторы обратимые и необратимые,
селективные и неселективные...
Всё было бы хорошо и даже замечательно, если бы на фоне лечения
ингибиторами МАО человека не подстерегала очень серьёзная, даже
смертельная, опасность: отравиться самой обычной едой.
Дело в том, что многие продукты содержат как готовые моноамины, так и
их химические предшественники: тирамин, тирозин и триптофан. На фоне
подавленной активности МАО их поступление в организм приводит к всплеску
уровня моноаминовых медиаторов и гормонов. Развиваются тяжёлые,
потенциально смертельные расстройства: гипертонический криз и
серотониновый синдром.
Поэтому приходится переходить на строгую диету и полностью исключить: Красное вино, пиво, эль, виски.
Сыры, особенно выдержанные.
Копчёности.
Маринованную, вяленую, солёную рыбу.
Белковые добавки.
Пивные дрожжи и продукты их переработки.
Бобовые.
Шоколад.
Квашеную капусту…
и длинный список лекарств, категорически несовместимых с
ингибиторами МАО. Этакие лишения сами по себе способны загнать в
депрессию.
Прав был Парацельс: воистину всё есть яд и всё есть лекарство.
Но вот в этой ситуации, как понять: что есть что? Когда в товарищах согласья нет
Вернёмся к ингибиторам МАО.
Сами по себе они превосходные лекарства от депрессии, паркинсонизма, мигрени и ещё каких-то мозговых неприятностей.
Но допустим, что пациент, принимающий ингибиторы МАО, простудился и,
мучимый насморком, закапал себе в нос какой-нибудь нафтизин — надёжное,
проверенное средство. И вместо безобидной заложенности носа получил
«симпатический шторм» в виде гипертонического криза, нарушений
сердечного ритма и психомоторного возбуждения.
Так проявит себя — в данном конкретном случае — лекарственная несовместимость.
Два хороших — сами по себе — лекарства при совместном применении стали «ядом».
Явление лекарственной несовместимости хорошо известно медикам. При
введении в практику нового лекарства оно обязательно и очень тщательно
испытывается на совместимость, и на основании результатов таких
исследований вырабатываются рекомендации по применению данного препарата
и список противопоказаний.
На примере некоторых лекарств мы покажем несовместимость их друг с другом, а также, как проявляется эта несовместимость.
Адреналин, гормон надпочечников, активно применяющийся в
кардиохирургии и реаниматологии, приводит к возбуждению ЦНС при
сочетании с антидепрессантами, но ослабляет действие диуретиков. Его
введение вместе с сердечными гликозидами приводит к сбоям в работе
сердца: тахикардии и экстрасистолии.
Если к нейролептику аминазину добавляют антигистаминный препарат
димедрол, то это вызывает сонливость, падение давления. Действие
снотворных аминазин усиливает.
Широко применяемые антациды, нейтрализующие соляную кислоту в
желудке (ма-алокс, ренни и т.д.), задерживают всасывание других
препаратов, которые принимают через рот.
Аспирин при сочетании с тренталом и гормональными средствами может привести к кровоточивости желудка и кишечника.
Барбитураты (группа средств, тормозящих активность ЦНС) снижают
активность антибиотиков, гормональных препаратов, сердечных гликозидов и
фуросемида.
Бета-блокаторы, которые чаще всего применяют при гипертонии, взаимоуничтожают эффект эфедрина, адреналина.
Сердечные гликозиды, транквилизаторы, нейролептики снижают мочегонное действие верошпирона.
Далеко не всегда несовместимые лекарства становятся ядом. Не так уж
редко, действуя в противоположных направлениях, они взаимно нейтрализуют
лечебный эффект. Тогда их просто нет смысла принимать.
В толстенных справочниках по лекарственной несовместимости сам чёрт
ногу сломит. Поэтому сейчас появились компьютерные программы,
позволяющие мгновенно проверить комбинацию препаратов, назначенных
данному пациенту.
В инструкциях, прилагаемых к лекарствам, обычно указываются основные
противопоказания и запрещённые сочетания с другими лекарственными
средствами.
Это очень полезно прочесть перед тем, как начать давать — принимать
новое лекарство, особенно если оно не единственное. У врача голова не
Дом Советов, он может всего и не упомнить. Обстоятельства и место действия
Южная Америка, джунгли… Первые европейцы наблюдают, как охотятся
индейцы с помощью духовых трубок и отравленных стрел. Стрелы крохотные,
но попадание такой стрелы в любую часть тела неминуемо означало быструю
гибель жертвы. Стрелы смазаны очень сильным ядом.
Но что удивительно: индейцы спокойно ели добытую на охоте дичь, и ни малейших признаков отравления у них не было!
Там же, в тропиках, местные жители добывают рыбу, вымачивая в воде
ветки и листья некоторых ядовитых растений. Мёртвая рыба всплывает ниже
по течению. А потом рыбаки спокойно едят эту рыбу, ничуть не тревожась о
собственной безопасности.
Что общего в этих способах добычи пропитания с помощью ядов? Свойства ядов.
Они безвредны, если проходят через желудок, и смертельно ядовиты, если попадают непосредственно в кровь.
Выходит, что от способа введения вещества в организм зависит
характер его действия — губительный или целительный. Или оно никак не
проявит себя — как в историях с охотничьими ядами.
Множество веществ ведут себя по-разному, попадая в организм разными
путями. Например, сулема — дихлорид ртути. При наружном применении в
составе мазей или растворов — хорошее лекарство против кожных болезней и
неплохое средство дез-инфекции. Но это же вещество, принятое внутрь,
становится опасным ядом, вызывающим смертельное отравление с крайне
мучительными симптомами.
Йод. Незаменимый и вполне безопасный домашний антисептик. В хирургии
он успешно применяется вот уже полтораста лет: как в виде простейших
водных и спиртовых растворов, так и в довольно сложных йодорганических
препаратах. Но тот же химический элемент в составе рентген-контрастных
средств, вводимых внутривенно, выступает как сильный аллерген, дающий
тяжёлые реакции, иногда вплоть до смертельно опасного анафилактического
шока. При этом даже у одного и того же человека йод выступает в роли
лекарства при наружном применении и в роли яда — при внутреннем.
В анестезиологии и интенсивной терапии иногда требуется непрерывно
контролировать артериальное давление «прямым» способом: вводя катетер,
соединённый со специальным датчиком, в периферическую артерию. Обычно в
лучевую артерию на запястье либо в плечевую — в локтевом сгибе.
Устройство выглядит как обыкновенная капельница, поскольку время от
времени надо промывать тоненький катетер, чтобы он не забивался
кровяными сгустками.
Так вот, эту систему всегда самым тщательным образом маркируют:
АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! Боже упаси ввести туда лекарство — даже самое
распрекрасное, — предназначенное для введения в вену! Дело, скорее
всего, закончится потерей конечности после долгих и мучительных усилий
её спасти.
Что будет, если лекарство, рассчитанное на внутривенное введение,
попадёт «мимо вены»?.. Может быть, оно просто не сработает. Но что
станет с больным, если ожидаемого действия нет? А если ситуация
критическая и между жизнью и смертью — минуты, секунды?
Или «сработает»… К примеру, самый обычный хлористый кальций,
введённый в вену, оказывает многообразнейшее лечебное (иногда
жизнеспасительное) действие. Но введённый по ошибке рядом с веной,
вызовет воспаление и даже некроз (омертвение) тканей.
И наоборот: многочисленные лекарства для подкожного или
внутримышечного применения превращаются в очень опасные яды, будучи
введены внутривенно. Это всевозможные масла, суспензии, эмульсии. Самое внимательное чтение и самое буквальное исполнение
инструкций по применению данного лекарства — только это позволит
лекарству не стать ядом, а врачу — убийцей. Есть ли что-нибудь полезней генетических болезней?
Такими вот парадоксальными сентенциями любил щеголять один мой
остроумный однокурсник. А на самом деле так ли уж парадоксален этот
парадокс?
Наверное, ни один разговор о наследственных болезнях не обходится
без упоминания серповидно-клеточной анемии (талассемии). Суть болезни в
том, что эритроциты имеют не нормальную — менискообразную — форму, а
уродливую — серповидную. Причина её — мутации в генах HBA1 и HBA2,
ответственных за синтез белковых цепей гемоглобина. В зависимости от
сочетания мутантных генов в данном организме болезнь может быть лёгкой,
средней тяжести и тяжёлой. Или вообще бессимптомной.
Наследуется она по рецессивному типу. Это значит, что, если в геноме
данного человека находятся нормальная и мутантная аллель, он останется
здоровым или проявления болезни будут незначительными. А если две
мутантные аллели — разовьётся полная клиническая картина.
Эта очень неприятная хворь встречается довольно редко по всему
земному шару, но часто (даже слишком часто) — у арабов, евреев-сефардов,
турок и представителей других народов Средиземноморья. Даже само
название — «талассемия» — от греческого «таласса» — море. И ещё в
нескольких, достаточно удалённых друг от друга и от Средиземного моря
регионах талассемия поражает больший процент населения, чем это должно
было бы быть, если исходить из случайного распределения мутантных генов в
популяции.
Что же мешает естественному отбору вытеснить уродливый ген? И что
объединяет разные «талассемические» районы? Ответ на оба вопроса один:
малярия.
Оказалось, что возбудитель малярии — одноклеточный паразит плазмодий
— не способен заражать эритроциты, содержащие «нестандартный»
гемоглобин. Даже легкобольные или клинически здоровые носители мутантных
генов HBA1 и HBA2, у которых в эритроцитах имеются как уродливые, так и
вполне нормальные молекулы гемоглобина, не болеют малярией.
Создалась ситуация, при которой совершенно здоровые люди умирают, а
больные — живут. Получается, что с точки зрения естественного отбора
данная наследственная болезнь — благо, «лекарство» против зла, «яда» —
малярии.
Абсолютно такая же ситуация с болезнью дефицита G-6PD. Эритроциты, в
которых не хватает этого фермента, не поражаются малярийным плазмодием.
Некоторые ограничения в диете — не слишком дорогая плата за возможность
спокойно жить в опасной местности?
Есть ли ещё примеры подобных парадоксов, когда болезнь полезна? Да сколько угодно!
Подагра — мочекислый диатез. Сравнительно недавние исследования
показали очень даже заметную корреляцию долголетия и уровня мочевой
кислоты в крови.
Совершенно аналогичная ситуация с талассемией: в крайних проявлениях — мучительная болезнь, в менее выраженных — долголетие!
Ранний токсикоз при беременности. Ну очень неприятное состояние!
Статистические исследования показали, что у женщин, не страдающих от
этого расстройства, чаще случаются выкидыши. Получается, что тошнота,
рвота, крайняя избирательность в еде — это естественная защита плода от
поступающих с пищей вредных ему веществ.
Ну ладно, в приведённых примерах болезнь, если она лекарство, то
профилактическое, предотвращающее другие, более опасные. А может ли
болезнь лечить?
Может!
До 1907 года, в котором Пауль Эрлих создал свой знаменитый «препарат
606» (сальварсан, кстати типичный яд — соединение мышьяка), заражение
сифилисом было равносильно смертному приговору. Лекарств от него не
было. Вернее, не было безопасных лекарственных веществ против сифилиса. А
средство исцеления существовало. Вернее, было — малярия!
Дело в том, что возбудитель сифилиса — бледная спирохета очень
чувствительна к высокой температуре. А для малярии как раз характерны
приступы лихорадки, при которых температура «зашкаливает». Умышленно
заражая больного малярией, его избавляли от сифилиса, а от малярии потом
излечивали хинином. Лечение получалось тяжёлое, даже опасное для жизни,
но ведь помогало же!
Время от времени перечитывая написанное, я задаю себе вопрос: «Так до каких же пределов можно расширить Парацельса?»
Получается, что пределов такому расширению нет...
Тогда, скажите на милость, что есть яд и что есть лекарство?
Новый взгляд на идеи Парацельса, или О несовместимости лекарств
Аркадий Голод, врач-анестезиолог
Бродяга, гуляка, сквернослов и пьянчуга — он остался в
памяти человечества как великий учёный–революционер, привнёсший много
нового в медицину, только начинавшую просыпаться от средневекового
схоластического сна.
Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм
(Гогенхайм) присвоил себе громкий псевдоним Парацельс, то есть подобный
Цельсу — римскому философу, оставившему капитальный труд по медицине.
Парацельса считают предтечей современной фармакологии. Он одним из
первых стал рассматривать организм с точки зрения химической науки и
применять для лечения химические средства.
Когда заходит речь о Парацельсе, первое, что вспоминается,
это его знаменитый принцип: «Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости;
одна лишь доза делает яд незаметным». Или в ином изложении: «Всё — яд,
всё — лекарство; то и другое определяет доза».
В самом деле, трудно — если вообще возможно — найти вещество,
которое не оказалось бы ядом или лекарством. И очень мало веществ,
которые были бы только целительными или только губительными.
Отравления лекарствами, принятыми в чрезмерной дозе, — это «классика
жанра» в детективах и печальная судебно-медицинская статистика в
реальной жизни.
Даже такие «безобидные» снадобья, как парацетамол, анальгин или
аспирин, вполне могут отправить на тот свет. Пусть не так эффектно, как
цианистый калий — злого «шпиёна» в лихом боевике (любопытное зрелище для
медика, знающего настоящую картину отравления цианидами), но через
необратимое поражение жизненно важных органов.
Самая обыкновенная вода может стать смертельным ядом даже для очень
здоровых людей при избыточном питье. Известны случаи смерти спортсменов,
солдат, посетителей дискотек. Причиной было избыточное питьё: более 2
литров воды в час.
Приведу ещё несколько выразительных примеров.
Стрихнин — общеизвестный смертельный яд, почти вдвое сильнее
знаменитого цианистого калия. Когда-то им травили волков и бродячих
собак. Но в дозе всего 1 мг успешно лечит парезы, параличи, быструю
утомляемость, функциональные нарушения зрительного аппарата.
В истории исследования Севера известно немало случаев тяжёлых и даже
смертельных отравлений печенью белого медведя. Причём свеженькой,
парной. Оказывается, в печени полярного хищника накапливается витамин А в
громадной концентрации: до 20 тысяч МЕ в одном грамме. Человеческому
организму для удовлетворения насущных потребностей достаточно всего
3300—3700 МЕ витамина в сутки. Всего 50—100 граммов медвежьей печёнки
достаточно для серьёзного отравления, а 300 граммов могут свести в
могилу.
Ботулотоксин — один из самых страшных ядов, известных человечеству. В
годы Второй мировой войны всерьёз рассматривался в качестве химического
оружия. А в наше просвещённое время препаратом ботулотоксина — ботоксом
— успешно лечат мигрень, стойкие мышечные спазмы. И просто улучшают
внешность.
Медицинское применение пчелиного и змеиного ядов общеизвестно.
Собственно говоря, принцип Парацельса — это частный случай первого
закона диалектики — взаимного перехода количественных и качественных
изменений.
Но, если ограничиться первой частью его знаменитой фразы, оставив
только «Всё есть яд, и всё есть лекарство», открывается новая интересная
тема.
В самом деле, Филипп Ауреолович, будучи в полном восторге от
медицинских успехов, искусственно сузил свой воистину великий принцип,
ограничившись рассмотрением только вопроса о дозе, о количестве
вводимого в организм вещества.
Доза — только один из множества аспектов взаимодействия вещества и
организма, в котором любое данное вещество выступает в одной из трёх
ипостасей — нейтральной, целительной или убийственной.
Медикам и биологам эта тема хорошо знакома. Особенно медикам,
поскольку составляет основное содержание науки — фармакологии, без
знания которой невозможна сколько-нибудь осмысленная работа в медицине.
Но для читателей, чьи познания в биологии ограничены прочно забытыми
школьными уроками, многое окажется новым и необычным.
Что же ещё, кроме дозы, делает яд лекарством, а лекарство ядом? Особенности организма
Есть у нас в организме фермент: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа.
Содержится он в эритроцитах. Подробное описание этого фермента может
быть очень интересным, но уведёт нас от темы. Важно сейчас то, что
наряду с нормальной формой G-6PD (так сокращённо обозначается этот
фермент) существуют пять аномальных его вариантов, разной степени
неполноценности.
Неполноценность G-6PD проявляется как снижением «работоспособности»
эритроцита и сокращением срока его жизни, что само по себе очень
неприятно, так и способностью красной кровяной клетки разрушаться при
попадании в организм самых обычных веществ, в том числе вкусных и
полезных.
Разрушение эритроцитов — гемолиз — может происходить массово, что
приводит к гемолитической анемии — малокровию. И это ещё полбеды.
Иногда гемолиз происходит настолько быстро и массивно, что организм
оказывается отравлен собственным свободным гемоглобином. Особенно
страдают почки, печень и селезёнка, на которые обрушивается непосильная
нагрузка (см. таблицу).
В особо тяжёлых случаях почки выключаются полностью и необратимо…
Аномалия эта наследственная. За синтез G-6PD отвечает ген,
расположенный в Х-хромосоме, значит, данная аномалия сцеплена с полом.
Болезнью это назвать можно с некоторой натяжкой, поскольку существуют бессимптомные формы недостаточности G-6PD.
Человек живёт и чувствует себя вполне здоровым, пока не вкусит запретный плод.
К таковым относятся: конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная,
горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника, красная
смородина, крыжовник. И длинный список самых обычных лекарств. Вот так
мы «расширили» Гиппократа. Не доза, а наследственная особенность
организма делает ядом лекарства. И даже самую обычную еду.
Дефицит G-6PD чаще всего встречается среди коренного населения стран
Средиземноморья и других малярийных регионов. Однако болезнь не так уж
редка в разных местностях. Так, она поражает примерно 2% этнических
русских в России.
При чём тут малярия? К этому интересному вопросу вернёмся немножко позже. Смертельная еда
Можно ли умереть от кусочка сыра и бокала доброго красного вина? Нет, конечно. Если всё в порядке с МАО.
Есть в организме такой фермент — моноаминоксидаза — МАО.
Он выполняет серьёзную функцию — разрушает гормоны и нейромедиаторы
(вещества, передающие нервные импульсы), относящиеся к группе
моноаминов. Это адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин,
дофамин, фенилэтиламин а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые
ПАВ.
Известны два типа МАО: МАО-А и МАО-Б. Субстратами МАО-Б являются
дофамин и фенилэтиламин, а субстратами МАО-А — все остальные моноамины.
Особенно важную роль играет МАО в центральной нервной системе,
поддерживая правильное соотношение нейромедиа-торов, определяющих
эмоциональный статус. Иначе говоря, при помощи МАО мозг балансирует
между эйфорией и депрессией, между нормой и психическими расстройствами.
И не только это. Соотношение различных моноаминов определяет норму
или расстройства множества жизненно важных параметров организма:
артериальное давление, сердечный ритм, тонус мускулатуры, активность
органов пищеварения, координацию движений...
При депрессии — самой модной хворобе в наше время — нарушен как
суммарный уровень различных моноаминов в головном мозге, так и их
соотношение. А раз так, то медикаментозное лечение депрессии должно быть
направлено на исправление этих нарушений.
Один из способов решения этой задачи — ингибирование (подавление
активности) МАО. В самом деле, если МАО будет медленнее разрушать
моноаминовые нейромедиаторы, они станут накапливаться в ткани мозга, и
депрессия отступит.
Так и происходит, когда больной принимает лекарства — ингибиторы
МАО. Таких лекарств сейчас много: ингибиторы обратимые и необратимые,
селективные и неселективные...
Всё было бы хорошо и даже замечательно, если бы на фоне лечения
ингибиторами МАО человека не подстерегала очень серьёзная, даже
смертельная, опасность: отравиться самой обычной едой.
Дело в том, что многие продукты содержат как готовые моноамины, так и
их химические предшественники: тирамин, тирозин и триптофан. На фоне
подавленной активности МАО их поступление в организм приводит к всплеску
уровня моноаминовых медиаторов и гормонов. Развиваются тяжёлые,
потенциально смертельные расстройства: гипертонический криз и
серотониновый синдром.
Поэтому приходится переходить на строгую диету и полностью исключить: Красное вино, пиво, эль, виски.
Сыры, особенно выдержанные.
Копчёности.
Маринованную, вяленую, солёную рыбу.
Белковые добавки.
Пивные дрожжи и продукты их переработки.
Бобовые.
Шоколад.
Квашеную капусту…
и длинный список лекарств, категорически несовместимых с
ингибиторами МАО. Этакие лишения сами по себе способны загнать в
депрессию.
Прав был Парацельс: воистину всё есть яд и всё есть лекарство.
Но вот в этой ситуации, как понять: что есть что? Когда в товарищах согласья нет
Вернёмся к ингибиторам МАО.
Сами по себе они превосходные лекарства от депрессии, паркинсонизма, мигрени и ещё каких-то мозговых неприятностей.
Но допустим, что пациент, принимающий ингибиторы МАО, простудился и,
мучимый насморком, закапал себе в нос какой-нибудь нафтизин — надёжное,
проверенное средство. И вместо безобидной заложенности носа получил
«симпатический шторм» в виде гипертонического криза, нарушений
сердечного ритма и психомоторного возбуждения.
Так проявит себя — в данном конкретном случае — лекарственная несовместимость.
Два хороших — сами по себе — лекарства при совместном применении стали «ядом».
Явление лекарственной несовместимости хорошо известно медикам. При
введении в практику нового лекарства оно обязательно и очень тщательно
испытывается на совместимость, и на основании результатов таких
исследований вырабатываются рекомендации по применению данного препарата
и список противопоказаний.
На примере некоторых лекарств мы покажем несовместимость их друг с другом, а также, как проявляется эта несовместимость.
Адреналин, гормон надпочечников, активно применяющийся в
кардиохирургии и реаниматологии, приводит к возбуждению ЦНС при
сочетании с антидепрессантами, но ослабляет действие диуретиков. Его
введение вместе с сердечными гликозидами приводит к сбоям в работе
сердца: тахикардии и экстрасистолии.
Если к нейролептику аминазину добавляют антигистаминный препарат
димедрол, то это вызывает сонливость, падение давления. Действие
снотворных аминазин усиливает.
Широко применяемые антациды, нейтрализующие соляную кислоту в
желудке (ма-алокс, ренни и т.д.), задерживают всасывание других
препаратов, которые принимают через рот.
Аспирин при сочетании с тренталом и гормональными средствами может привести к кровоточивости желудка и кишечника.
Барбитураты (группа средств, тормозящих активность ЦНС) снижают
активность антибиотиков, гормональных препаратов, сердечных гликозидов и
фуросемида.
Бета-блокаторы, которые чаще всего применяют при гипертонии, взаимоуничтожают эффект эфедрина, адреналина.
Сердечные гликозиды, транквилизаторы, нейролептики снижают мочегонное действие верошпирона.
Далеко не всегда несовместимые лекарства становятся ядом. Не так уж
редко, действуя в противоположных направлениях, они взаимно нейтрализуют
лечебный эффект. Тогда их просто нет смысла принимать.
В толстенных справочниках по лекарственной несовместимости сам чёрт
ногу сломит. Поэтому сейчас появились компьютерные программы,
позволяющие мгновенно проверить комбинацию препаратов, назначенных
данному пациенту.
В инструкциях, прилагаемых к лекарствам, обычно указываются основные
противопоказания и запрещённые сочетания с другими лекарственными
средствами.
Это очень полезно прочесть перед тем, как начать давать — принимать
новое лекарство, особенно если оно не единственное. У врача голова не
Дом Советов, он может всего и не упомнить. Обстоятельства и место действия
Южная Америка, джунгли… Первые европейцы наблюдают, как охотятся
индейцы с помощью духовых трубок и отравленных стрел. Стрелы крохотные,
но попадание такой стрелы в любую часть тела неминуемо означало быструю
гибель жертвы. Стрелы смазаны очень сильным ядом.
Но что удивительно: индейцы спокойно ели добытую на охоте дичь, и ни малейших признаков отравления у них не было!
Там же, в тропиках, местные жители добывают рыбу, вымачивая в воде
ветки и листья некоторых ядовитых растений. Мёртвая рыба всплывает ниже
по течению. А потом рыбаки спокойно едят эту рыбу, ничуть не тревожась о
собственной безопасности.
Что общего в этих способах добычи пропитания с помощью ядов? Свойства ядов.
Они безвредны, если проходят через желудок, и смертельно ядовиты, если попадают непосредственно в кровь.
Выходит, что от способа введения вещества в организм зависит
характер его действия — губительный или целительный. Или оно никак не
проявит себя — как в историях с охотничьими ядами.
Множество веществ ведут себя по-разному, попадая в организм разными
путями. Например, сулема — дихлорид ртути. При наружном применении в
составе мазей или растворов — хорошее лекарство против кожных болезней и
неплохое средство дез-инфекции. Но это же вещество, принятое внутрь,
становится опасным ядом, вызывающим смертельное отравление с крайне
мучительными симптомами.
Йод. Незаменимый и вполне безопасный домашний антисептик. В хирургии
он успешно применяется вот уже полтораста лет: как в виде простейших
водных и спиртовых растворов, так и в довольно сложных йодорганических
препаратах. Но тот же химический элемент в составе рентген-контрастных
средств, вводимых внутривенно, выступает как сильный аллерген, дающий
тяжёлые реакции, иногда вплоть до смертельно опасного анафилактического
шока. При этом даже у одного и того же человека йод выступает в роли
лекарства при наружном применении и в роли яда — при внутреннем.
В анестезиологии и интенсивной терапии иногда требуется непрерывно
контролировать артериальное давление «прямым» способом: вводя катетер,
соединённый со специальным датчиком, в периферическую артерию. Обычно в
лучевую артерию на запястье либо в плечевую — в локтевом сгибе.
Устройство выглядит как обыкновенная капельница, поскольку время от
времени надо промывать тоненький катетер, чтобы он не забивался
кровяными сгустками.
Так вот, эту систему всегда самым тщательным образом маркируют:
АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! Боже упаси ввести туда лекарство — даже самое
распрекрасное, — предназначенное для введения в вену! Дело, скорее
всего, закончится потерей конечности после долгих и мучительных усилий
её спасти.
Что будет, если лекарство, рассчитанное на внутривенное введение,
попадёт «мимо вены»?.. Может быть, оно просто не сработает. Но что
станет с больным, если ожидаемого действия нет? А если ситуация
критическая и между жизнью и смертью — минуты, секунды?
Или «сработает»… К примеру, самый обычный хлористый кальций,
введённый в вену, оказывает многообразнейшее лечебное (иногда
жизнеспасительное) действие. Но введённый по ошибке рядом с веной,
вызовет воспаление и даже некроз (омертвение) тканей.
И наоборот: многочисленные лекарства для подкожного или
внутримышечного применения превращаются в очень опасные яды, будучи
введены внутривенно. Это всевозможные масла, суспензии, эмульсии. Самое внимательное чтение и самое буквальное исполнение
инструкций по применению данного лекарства — только это позволит
лекарству не стать ядом, а врачу — убийцей. Есть ли что-нибудь полезней генетических болезней?
Такими вот парадоксальными сентенциями любил щеголять один мой
остроумный однокурсник. А на самом деле так ли уж парадоксален этот
парадокс?
Наверное, ни один разговор о наследственных болезнях не обходится
без упоминания серповидно-клеточной анемии (талассемии). Суть болезни в
том, что эритроциты имеют не нормальную — менискообразную — форму, а
уродливую — серповидную. Причина её — мутации в генах HBA1 и HBA2,
ответственных за синтез белковых цепей гемоглобина. В зависимости от
сочетания мутантных генов в данном организме болезнь может быть лёгкой,
средней тяжести и тяжёлой. Или вообще бессимптомной.
Наследуется она по рецессивному типу. Это значит, что, если в геноме
данного человека находятся нормальная и мутантная аллель, он останется
здоровым или проявления болезни будут незначительными. А если две
мутантные аллели — разовьётся полная клиническая картина.
Эта очень неприятная хворь встречается довольно редко по всему
земному шару, но часто (даже слишком часто) — у арабов, евреев-сефардов,
турок и представителей других народов Средиземноморья. Даже само
название — «талассемия» — от греческого «таласса» — море. И ещё в
нескольких, достаточно удалённых друг от друга и от Средиземного моря
регионах талассемия поражает больший процент населения, чем это должно
было бы быть, если исходить из случайного распределения мутантных генов в
популяции.
Что же мешает естественному отбору вытеснить уродливый ген? И что
объединяет разные «талассемические» районы? Ответ на оба вопроса один:
малярия.
Оказалось, что возбудитель малярии — одноклеточный паразит плазмодий
— не способен заражать эритроциты, содержащие «нестандартный»
гемоглобин. Даже легкобольные или клинически здоровые носители мутантных
генов HBA1 и HBA2, у которых в эритроцитах имеются как уродливые, так и
вполне нормальные молекулы гемоглобина, не болеют малярией.
Создалась ситуация, при которой совершенно здоровые люди умирают, а
больные — живут. Получается, что с точки зрения естественного отбора
данная наследственная болезнь — благо, «лекарство» против зла, «яда» —
малярии.
Абсолютно такая же ситуация с болезнью дефицита G-6PD. Эритроциты, в
которых не хватает этого фермента, не поражаются малярийным плазмодием.
Некоторые ограничения в диете — не слишком дорогая плата за возможность
спокойно жить в опасной местности?
Есть ли ещё примеры подобных парадоксов, когда болезнь полезна? Да сколько угодно!
Подагра — мочекислый диатез. Сравнительно недавние исследования
показали очень даже заметную корреляцию долголетия и уровня мочевой
кислоты в крови.
Совершенно аналогичная ситуация с талассемией: в крайних проявлениях — мучительная болезнь, в менее выраженных — долголетие!
Ранний токсикоз при беременности. Ну очень неприятное состояние!
Статистические исследования показали, что у женщин, не страдающих от
этого расстройства, чаще случаются выкидыши. Получается, что тошнота,
рвота, крайняя избирательность в еде — это естественная защита плода от
поступающих с пищей вредных ему веществ.
Ну ладно, в приведённых примерах болезнь, если она лекарство, то
профилактическое, предотвращающее другие, более опасные. А может ли
болезнь лечить?
Может!
До 1907 года, в котором Пауль Эрлих создал свой знаменитый «препарат
606» (сальварсан, кстати типичный яд — соединение мышьяка), заражение
сифилисом было равносильно смертному приговору. Лекарств от него не
было. Вернее, не было безопасных лекарственных веществ против сифилиса. А
средство исцеления существовало. Вернее, было — малярия!
Дело в том, что возбудитель сифилиса — бледная спирохета очень
чувствительна к высокой температуре. А для малярии как раз характерны
приступы лихорадки, при которых температура «зашкаливает». Умышленно
заражая больного малярией, его избавляли от сифилиса, а от малярии потом
излечивали хинином. Лечение получалось тяжёлое, даже опасное для жизни,
но ведь помогало же!
Время от времени перечитывая написанное, я задаю себе вопрос: «Так до каких же пределов можно расширить Парацельса?»
Получается, что пределов такому расширению нет...
Тогда, скажите на милость, что есть яд и что есть лекарство?
Новый взгляд на идеи Парацельса, или О несовместимости лекарств
Аркадий Голод, врач-анестезиолог
Бродяга, гуляка, сквернослов и пьянчуга — он остался в
памяти человечества как великий учёный–революционер, привнёсший много
нового в медицину, только начинавшую просыпаться от средневекового
схоластического сна.
Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм
(Гогенхайм) присвоил себе громкий псевдоним Парацельс, то есть подобный
Цельсу — римскому философу, оставившему капитальный труд по медицине.
Парацельса считают предтечей современной фармакологии. Он одним из
первых стал рассматривать организм с точки зрения химической науки и
применять для лечения химические средства.
Когда заходит речь о Парацельсе, первое, что вспоминается,
это его знаменитый принцип: «Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости;
одна лишь доза делает яд незаметным». Или в ином изложении: «Всё — яд,
всё — лекарство; то и другое определяет доза».
В самом деле, трудно — если вообще возможно — найти вещество,
которое не оказалось бы ядом или лекарством. И очень мало веществ,
которые были бы только целительными или только губительными.
Отравления лекарствами, принятыми в чрезмерной дозе, — это «классика
жанра» в детективах и печальная судебно-медицинская статистика в
реальной жизни.
Даже такие «безобидные» снадобья, как парацетамол, анальгин или
аспирин, вполне могут отправить на тот свет. Пусть не так эффектно, как
цианистый калий — злого «шпиёна» в лихом боевике (любопытное зрелище для
медика, знающего настоящую картину отравления цианидами), но через
необратимое поражение жизненно важных органов.
Самая обыкновенная вода может стать смертельным ядом даже для очень
здоровых людей при избыточном питье. Известны случаи смерти спортсменов,
солдат, посетителей дискотек. Причиной было избыточное питьё: более 2
литров воды в час.
Приведу ещё несколько выразительных примеров.
Стрихнин — общеизвестный смертельный яд, почти вдвое сильнее
знаменитого цианистого калия. Когда-то им травили волков и бродячих
собак. Но в дозе всего 1 мг успешно лечит парезы, параличи, быструю
утомляемость, функциональные нарушения зрительного аппарата.
В истории исследования Севера известно немало случаев тяжёлых и даже
смертельных отравлений печенью белого медведя. Причём свеженькой,
парной. Оказывается, в печени полярного хищника накапливается витамин А в
громадной концентрации: до 20 тысяч МЕ в одном грамме. Человеческому
организму для удовлетворения насущных потребностей достаточно всего
3300—3700 МЕ витамина в сутки. Всего 50—100 граммов медвежьей печёнки
достаточно для серьёзного отравления, а 300 граммов могут свести в
могилу.
Ботулотоксин — один из самых страшных ядов, известных человечеству. В
годы Второй мировой войны всерьёз рассматривался в качестве химического
оружия. А в наше просвещённое время препаратом ботулотоксина — ботоксом
— успешно лечат мигрень, стойкие мышечные спазмы. И просто улучшают
внешность.
Медицинское применение пчелиного и змеиного ядов общеизвестно.
Собственно говоря, принцип Парацельса — это частный случай первого
закона диалектики — взаимного перехода количественных и качественных
изменений.
Но, если ограничиться первой частью его знаменитой фразы, оставив
только «Всё есть яд, и всё есть лекарство», открывается новая интересная
тема.
В самом деле, Филипп Ауреолович, будучи в полном восторге от
медицинских успехов, искусственно сузил свой воистину великий принцип,
ограничившись рассмотрением только вопроса о дозе, о количестве
вводимого в организм вещества.
Доза — только один из множества аспектов взаимодействия вещества и
организма, в котором любое данное вещество выступает в одной из трёх
ипостасей — нейтральной, целительной или убийственной.
Медикам и биологам эта тема хорошо знакома. Особенно медикам,
поскольку составляет основное содержание науки — фармакологии, без
знания которой невозможна сколько-нибудь осмысленная работа в медицине.
Но для читателей, чьи познания в биологии ограничены прочно забытыми
школьными уроками, многое окажется новым и необычным.
Что же ещё, кроме дозы, делает яд лекарством, а лекарство ядом? Особенности организма
Есть у нас в организме фермент: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа.
Содержится он в эритроцитах. Подробное описание этого фермента может
быть очень интересным, но уведёт нас от темы. Важно сейчас то, что
наряду с нормальной формой G-6PD (так сокращённо обозначается этот
фермент) существуют пять аномальных его вариантов, разной степени
неполноценности.
Неполноценность G-6PD проявляется как снижением «работоспособности»
эритроцита и сокращением срока его жизни, что само по себе очень
неприятно, так и способностью красной кровяной клетки разрушаться при
попадании в организм самых обычных веществ, в том числе вкусных и
полезных.
Разрушение эритроцитов — гемолиз — может происходить массово, что
приводит к гемолитической анемии — малокровию. И это ещё полбеды.
Иногда гемолиз происходит настолько быстро и массивно, что организм
оказывается отравлен собственным свободным гемоглобином. Особенно
страдают почки, печень и селезёнка, на которые обрушивается непосильная
нагрузка (см. таблицу).
В особо тяжёлых случаях почки выключаются полностью и необратимо…
Аномалия эта наследственная. За синтез G-6PD отвечает ген,
расположенный в Х-хромосоме, значит, данная аномалия сцеплена с полом.
Болезнью это назвать можно с некоторой натяжкой, поскольку существуют бессимптомные формы недостаточности G-6PD.
Человек живёт и чувствует себя вполне здоровым, пока не вкусит запретный плод.
К таковым относятся: конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная,
горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника, красная
смородина, крыжовник. И длинный список самых обычных лекарств. Вот так
мы «расширили» Гиппократа. Не доза, а наследственная особенность
организма делает ядом лекарства. И даже самую обычную еду.
Дефицит G-6PD чаще всего встречается среди коренного населения стран
Средиземноморья и других малярийных регионов. Однако болезнь не так уж
редка в разных местностях. Так, она поражает примерно 2% этнических
русских в России.
При чём тут малярия? К этому интересному вопросу вернёмся немножко позже. Смертельная еда
Можно ли умереть от кусочка сыра и бокала доброго красного вина? Нет, конечно. Если всё в порядке с МАО.
Есть в организме такой фермент — моноаминоксидаза — МАО.
Он выполняет серьёзную функцию — разрушает гормоны и нейромедиаторы
(вещества, передающие нервные импульсы), относящиеся к группе
моноаминов. Это адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин,
дофамин, фенилэтиламин а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые
ПАВ.
Известны два типа МАО: МАО-А и МАО-Б. Субстратами МАО-Б являются
дофамин и фенилэтиламин, а субстратами МАО-А — все остальные моноамины.
Особенно важную роль играет МАО в центральной нервной системе,
поддерживая правильное соотношение нейромедиа-торов, определяющих
эмоциональный статус. Иначе говоря, при помощи МАО мозг балансирует
между эйфорией и депрессией, между нормой и психическими расстройствами.
И не только это. Соотношение различных моноаминов определяет норму
или расстройства множества жизненно важных параметров организма:
артериальное давление, сердечный ритм, тонус мускулатуры, активность
органов пищеварения, координацию движений...
При депрессии — самой модной хворобе в наше время — нарушен как
суммарный уровень различных моноаминов в головном мозге, так и их
соотношение. А раз так, то медикаментозное лечение депрессии должно быть
направлено на исправление этих нарушений.
Один из способов решения этой задачи — ингибирование (подавление
активности) МАО. В самом деле, если МАО будет медленнее разрушать
моноаминовые нейромедиаторы, они станут накапливаться в ткани мозга, и
депрессия отступит.
Так и происходит, когда больной принимает лекарства — ингибиторы
МАО. Таких лекарств сейчас много: ингибиторы обратимые и необратимые,
селективные и неселективные...
Всё было бы хорошо и даже замечательно, если бы на фоне лечения
ингибиторами МАО человека не подстерегала очень серьёзная, даже
смертельная, опасность: отравиться самой обычной едой.
Дело в том, что многие продукты содержат как готовые моноамины, так и
их химические предшественники: тирамин, тирозин и триптофан. На фоне
подавленной активности МАО их поступление в организм приводит к всплеску
уровня моноаминовых медиаторов и гормонов. Развиваются тяжёлые,
потенциально смертельные расстройства: гипертонический криз и
серотониновый синдром.
Поэтому приходится переходить на строгую диету и полностью исключить: Красное вино, пиво, эль, виски.
Сыры, особенно выдержанные.
Копчёности.
Маринованную, вяленую, солёную рыбу.
Белковые добавки.
Пивные дрожжи и продукты их переработки.
Бобовые.
Шоколад.
Квашеную капусту…
и длинный список лекарств, категорически несовместимых с
ингибиторами МАО. Этакие лишения сами по себе способны загнать в
депрессию.
Прав был Парацельс: воистину всё есть яд и всё есть лекарство.
Но вот в этой ситуации, как понять: что есть что? Когда в товарищах согласья нет
Вернёмся к ингибиторам МАО.
Сами по себе они превосходные лекарства от депрессии, паркинсонизма, мигрени и ещё каких-то мозговых неприятностей.
Но допустим, что пациент, принимающий ингибиторы МАО, простудился и,
мучимый насморком, закапал себе в нос какой-нибудь нафтизин — надёжное,
проверенное средство. И вместо безобидной заложенности носа получил
«симпатический шторм» в виде гипертонического криза, нарушений
сердечного ритма и психомоторного возбуждения.
Так проявит себя — в данном конкретном случае — лекарственная несовместимость.
Два хороших — сами по себе — лекарства при совместном применении стали «ядом».
Явление лекарственной несовместимости хорошо известно медикам. При
введении в практику нового лекарства оно обязательно и очень тщательно
испытывается на совместимость, и на основании результатов таких
исследований вырабатываются рекомендации по применению данного препарата
и список противопоказаний.
На примере некоторых лекарств мы покажем несовместимость их друг с другом, а также, как проявляется эта несовместимость.
Адреналин, гормон надпочечников, активно применяющийся в
кардиохирургии и реаниматологии, приводит к возбуждению ЦНС при
сочетании с антидепрессантами, но ослабляет действие диуретиков. Его
введение вместе с сердечными гликозидами приводит к сбоям в работе
сердца: тахикардии и экстрасистолии.
Если к нейролептику аминазину добавляют антигистаминный препарат
димедрол, то это вызывает сонливость, падение давления. Действие
снотворных аминазин усиливает.
Широко применяемые антациды, нейтрализующие соляную кислоту в
желудке (ма-алокс, ренни и т.д.), задерживают всасывание других
препаратов, которые принимают через рот.
Аспирин при сочетании с тренталом и гормональными средствами может привести к кровоточивости желудка и кишечника.
Барбитураты (группа средств, тормозящих активность ЦНС) снижают
активность антибиотиков, гормональных препаратов, сердечных гликозидов и
фуросемида.
Бета-блокаторы, которые чаще всего применяют при гипертонии, взаимоуничтожают эффект эфедрина, адреналина.
Сердечные гликозиды, транквилизаторы, нейролептики снижают мочегонное действие верошпирона.
Далеко не всегда несовместимые лекарства становятся ядом. Не так уж
редко, действуя в противоположных направлениях, они взаимно нейтрализуют
лечебный эффект. Тогда их просто нет смысла принимать.
В толстенных справочниках по лекарственной несовместимости сам чёрт
ногу сломит. Поэтому сейчас появились компьютерные программы,
позволяющие мгновенно проверить комбинацию препаратов, назначенных
данному пациенту.
В инструкциях, прилагаемых к лекарствам, обычно указываются основные
противопоказания и запрещённые сочетания с другими лекарственными
средствами.
Это очень полезно прочесть перед тем, как начать давать — принимать
новое лекарство, особенно если оно не единственное. У врача голова не
Дом Советов, он может всего и не упомнить. Обстоятельства и место действия
Южная Америка, джунгли… Первые европейцы наблюдают, как охотятся
индейцы с помощью духовых трубок и отравленных стрел. Стрелы крохотные,
но попадание такой стрелы в любую часть тела неминуемо означало быструю
гибель жертвы. Стрелы смазаны очень сильным ядом.
Но что удивительно: индейцы спокойно ели добытую на охоте дичь, и ни малейших признаков отравления у них не было!
Там же, в тропиках, местные жители добывают рыбу, вымачивая в воде
ветки и листья некоторых ядовитых растений. Мёртвая рыба всплывает ниже
по течению. А потом рыбаки спокойно едят эту рыбу, ничуть не тревожась о
собственной безопасности.
Что общего в этих способах добычи пропитания с помощью ядов? Свойства ядов.
Они безвредны, если проходят через желудок, и смертельно ядовиты, если попадают непосредственно в кровь.
Выходит, что от способа введения вещества в организм зависит
характер его действия — губительный или целительный. Или оно никак не
проявит себя — как в историях с охотничьими ядами.
Множество веществ ведут себя по-разному, попадая в организм разными
путями. Например, сулема — дихлорид ртути. При наружном применении в
составе мазей или растворов — хорошее лекарство против кожных болезней и
неплохое средство дез-инфекции. Но это же вещество, принятое внутрь,
становится опасным ядом, вызывающим смертельное отравление с крайне
мучительными симптомами.
Йод. Незаменимый и вполне безопасный домашний антисептик. В хирургии
он успешно применяется вот уже полтораста лет: как в виде простейших
водных и спиртовых растворов, так и в довольно сложных йодорганических
препаратах. Но тот же химический элемент в составе рентген-контрастных
средств, вводимых внутривенно, выступает как сильный аллерген, дающий
тяжёлые реакции, иногда вплоть до смертельно опасного анафилактического
шока. При этом даже у одного и того же человека йод выступает в роли
лекарства при наружном применении и в роли яда — при внутреннем.
В анестезиологии и интенсивной терапии иногда требуется непрерывно
контролировать артериальное давление «прямым» способом: вводя катетер,
соединённый со специальным датчиком, в периферическую артерию. Обычно в
лучевую артерию на запястье либо в плечевую — в локтевом сгибе.
Устройство выглядит как обыкновенная капельница, поскольку время от
времени надо промывать тоненький катетер, чтобы он не забивался
кровяными сгустками.
Так вот, эту систему всегда самым тщательным образом маркируют:
АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! Боже упаси ввести туда лекарство — даже самое
распрекрасное, — предназначенное для введения в вену! Дело, скорее
всего, закончится потерей конечности после долгих и мучительных усилий
её спасти.
Что будет, если лекарство, рассчитанное на внутривенное введение,
попадёт «мимо вены»?.. Может быть, оно просто не сработает. Но что
станет с больным, если ожидаемого действия нет? А если ситуация
критическая и между жизнью и смертью — минуты, секунды?
Или «сработает»… К примеру, самый обычный хлористый кальций,
введённый в вену, оказывает многообразнейшее лечебное (иногда
жизнеспасительное) действие. Но введённый по ошибке рядом с веной,
вызовет воспаление и даже некроз (омертвение) тканей.
И наоборот: многочисленные лекарства для подкожного или
внутримышечного применения превращаются в очень опасные яды, будучи
введены внутривенно. Это всевозможные масла, суспензии, эмульсии. Самое внимательное чтение и самое буквальное исполнение
инструкций по применению данного лекарства — только это позволит
лекарству не стать ядом, а врачу — убийцей. Есть ли что-нибудь полезней генетических болезней?
Такими вот парадоксальными сентенциями любил щеголять один мой
остроумный однокурсник. А на самом деле так ли уж парадоксален этот
парадокс?
Наверное, ни один разговор о наследственных болезнях не обходится
без упоминания серповидно-клеточной анемии (талассемии). Суть болезни в
том, что эритроциты имеют не нормальную — менискообразную — форму, а
уродливую — серповидную. Причина её — мутации в генах HBA1 и HBA2,
ответственных за синтез белковых цепей гемоглобина. В зависимости от
сочетания мутантных генов в данном организме болезнь может быть лёгкой,
средней тяжести и тяжёлой. Или вообще бессимптомной.
Наследуется она по рецессивному типу. Это значит, что, если в геноме
данного человека находятся нормальная и мутантная аллель, он останется
здоровым или проявления болезни будут незначительными. А если две
мутантные аллели — разовьётся полная клиническая картина.
Эта очень неприятная хворь встречается довольно редко по всему
земному шару, но часто (даже слишком часто) — у арабов, евреев-сефардов,
турок и представителей других народов Средиземноморья. Даже само
название — «талассемия» — от греческого «таласса» — море. И ещё в
нескольких, достаточно удалённых друг от друга и от Средиземного моря
регионах талассемия поражает больший процент населения, чем это должно
было бы быть, если исходить из случайного распределения мутантных генов в
популяции.
Что же мешает естественному отбору вытеснить уродливый ген? И что
объединяет разные «талассемические» районы? Ответ на оба вопроса один:
малярия.
Оказалось, что возбудитель малярии — одноклеточный паразит плазмодий
— не способен заражать эритроциты, содержащие «нестандартный»
гемоглобин. Даже легкобольные или клинически здоровые носители мутантных
генов HBA1 и HBA2, у которых в эритроцитах имеются как уродливые, так и
вполне нормальные молекулы гемоглобина, не болеют малярией.
Создалась ситуация, при которой совершенно здоровые люди умирают, а
больные — живут. Получается, что с точки зрения естественного отбора
данная наследственная болезнь — благо, «лекарство» против зла, «яда» —
малярии.
Абсолютно такая же ситуация с болезнью дефицита G-6PD. Эритроциты, в
которых не хватает этого фермента, не поражаются малярийным плазмодием.
Некоторые ограничения в диете — не слишком дорогая плата за возможность
спокойно жить в опасной местности?
Есть ли ещё примеры подобных парадоксов, когда болезнь полезна? Да сколько угодно!
Подагра — мочекислый диатез. Сравнительно недавние исследования
показали очень даже заметную корреляцию долголетия и уровня мочевой
кислоты в крови.
Совершенно аналогичная ситуация с талассемией: в крайних проявлениях — мучительная болезнь, в менее выраженных — долголетие!
Ранний токсикоз при беременности. Ну очень неприятное состояние!
Статистические исследования показали, что у женщин, не страдающих от
этого расстройства, чаще случаются выкидыши. Получается, что тошнота,
рвота, крайняя избирательность в еде — это естественная защита плода от
поступающих с пищей вредных ему веществ.
Ну ладно, в приведённых примерах болезнь, если она лекарство, то
профилактическое, предотвращающее другие, более опасные. А может ли
болезнь лечить?
Может!
До 1907 года, в котором Пауль Эрлих создал свой знаменитый «препарат
606» (сальварсан, кстати типичный яд — соединение мышьяка), заражение
сифилисом было равносильно смертному приговору. Лекарств от него не
было. Вернее, не было безопасных лекарственных веществ против сифилиса. А
средство исцеления существовало. Вернее, было — малярия!
Дело в том, что возбудитель сифилиса — бледная спирохета очень
чувствительна к высокой температуре. А для малярии как раз характерны
приступы лихорадки, при которых температура «зашкаливает». Умышленно
заражая больного малярией, его избавляли от сифилиса, а от малярии потом
излечивали хинином. Лечение получалось тяжёлое, даже опасное для жизни,
но ведь помогало же!
Время от времени перечитывая написанное, я задаю себе вопрос: «Так до каких же пределов можно расширить Парацельса?»
Получается, что пределов такому расширению нет...
Тогда, скажите на милость, что есть яд и что есть лекарство?
Ответ очевиден: ВСЁ.
Знаменитый философ, алхимик и врач XVI века Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм.Лекарства, вызывающие гемолиз при недостаточноЙ активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.Из лианы Chondrodendron tomentosum индейцы Амазонии
получают страшный яд кураре. Этот же яд совершил переворот в
анестезиологии, а значит, в хирургии и реаниматологии. Фото: P. Goltra,
National Tropical Botanical Garden.Bella donna — красавица в переводе с итальянского. На
всех остальных языках — ядовитая трава. Её яд — алкалоид атропин —
лекарство, без которого немыслима современная медицина. Фото: Arnold
Werner.
Комментариев нет:
Отправить комментарий