АМИНОКИСЛОТЫ - ПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВА. ЗАПИСКИ СО СЪЕЗДА ФАРМАКОЛОГОВ

Доктор медицинских наук В. ПРОЗОРОВСКИЙ (Санкт-Петербург).

Расхожий упрёк: несмотря на обилие лекарств в аптеках, когда что-то нужно, так не найдёшь, а если и есть, то заграничное и дорогое. Жива ли ещё в нашей стране фармакология и создаёт ли она свои собственные лекарства? На эти вопросы отвечает постоянный автор журнала профессор В. Б. Прозоровский. Валентин Борисович участвовал в работе съезда фармакологов России и выступил на нём с докладом. В сентябре прошлого года в Санкт-Петербурге проходил III Всероссийский съезд фармакологов под названием «Фармакология — практическому здравоохранению». Мне довелось в нём участвовать, хочу поделиться своими впечатлениями.
Съезд был организован усилиями многих учреждений Российской Федерации. В оргкомитет вошли ведущие фармакологи академики РАМН: Д. А. Харкевич (председатель), Ю. Д. Игнатов, С. Б. Середенин, член-корреспондент РАМН Н. С. Сапронов, профессор П. Д. Шабанов. Заслушано 140 докладов (из заявленных 750) на симпозиумах по нейрофармакологии, фармакологии сердечно-сосудистых заболеваний, болеутоляющих и наркозных средств. Большой интерес вызвала информация о препаратах для лечения болезней крови, средствах для изменения иммунитета. Выступления были посвящены и фармакогенетике, проблемам антиоксидантов и антигипоксантов, антинаркотических средств, эндокринных лекарственных средств, спортивной фармакологии. Не остались без внимания вопросы доклинических и клинических испытаний новых лекарственных препаратов. Восемь отечественных фармацевтических фирм представили выставочные стенды. Практически были охвачены все основные разделы современной фармакологии, во всяком случае, наиболее актуальные.
Интересного было много, но я расскажу о более близкой мне нейрофармакологии и в основном о тех докладах, которые продемонстрировали её переход на следующий этап поиска и создания принципиально новых препаратов. Название этому этапу я бы предложил такое: аминокислоты — их остатки (пептиды) — лекарства. Поскольку тут всё ново и всё важно, то придётся сделать небольшое отступление.
В конце XIX века попытались применить с лечебной целью экстракты из эндокринных желёз. Французский физиолог Ш. Браун-Секар, использовавший экстракт семенников с целью омоложения, не достиг успеха. Потом изготовляли экстракты из других желёз, эффект и успех был, но... эти вытяжки вытеснили высокоочищенные гормоны или их синтезированные аналоги.
В последующем внимание учёных привлёк мозг как настоящий кладезь гормонов. Десятки их синтезируются в особых секреторных клетках мозга и способствуют синтезу не меньшего числа гормонов в мозговом придатке — гипофизе. Клетки гипофиза в свою очередь выделяют гормоны, активирующие эндокринные железы по всему телу (см. рис. 1). В последние годы показано, что такие каскады возможны внутри самого мозга. Ферменты расщепляют белково-пептидные гормоны до фрагментов их молекул, которые обладают специфической функцией не хуже, чем целый гормон, то есть фактически становятся новыми гормонами. Например, гормон роста содержит не только фрагмент, определяющий ростовой эффект, но и фрагмент, обладающий липолитической (липолиз — расщепление жиров) активностью. Фрагменты адренокортикотропного гормона влияют на память. Психотропной функцией обладают многие концевые олигопептиды различных полипептидных гормонов. Стало очевидным, что деятельность мозга в целом контролируется сложными композициями множества пептидов, оказывающих на нервные клетки гормоноподобное влияние, регулируя выработку, активность, трансформацию и закрепление новых эмоций и поведенческих реакций. А если все эти пептиды экстрагировать?
Сначала в Венгрии (1946 год) был получен церебролизин - гидролизат вещества мозга телят. Он используется и поныне в медицинской практике, но с весьма сомнительным успехом. Наука пошла дальше. На съезде был представлен новый препарат — кортексин, разработанный в Военно-медицинской академии под руководством академика РАМН Ф. И. Комарова. Он представляет собой сбалансированный по аминокислотному, пептидному, минеральному и витаминному составу экстракт из коры головного мозга телят и свиней. Препарат многофункциональный: он является нейропротектором при повреждениях мозга (травмах, кровоизлияниях и инфарктах), стимулятором репаративных процессов и нормализатором нарушений функций мозга после стрессовых воздействий и при хронических патологиях мозгового кровообращения.
Другой путь в использовании свойств мозга связан с выделением из него аминокислот, не только являющихся передатчиками нервных импульсов, подобно адреналину, но и регулирующих его активность. Первой из них была выделена гамма-аминомасляная кислота — ГАМК (Е. Робертс, 1950 год) (см. рис. 2). Установлено, что она обеспечивает передачу (медиацию) тормозных импульсов с одного нейрона на другой приблизительно в 30—50% нервных контактов в мозгу, а также является обязательным участником многих обменных процессов. Вслед за этим последовало установление медиаторной роли в мозгу тормозной аминокислоты глицина и возбуждающих глутаминовой и аспарагиновой кислот. Открытия позволили создать многие интересные препараты (см. «Наука и жизнь № 10, 1998 г.).
В последние годы НИИ фармакологии РАМН продолжает эту серию работ (доклады на съезде Т. А. Ворониной и др.). В результате стало возможно направленное воздействие на реакцию ГАМК-рецептора с мембраной и создание нового средства афобазола. Препарат активно подавляет патологическую тревогу, которая, в отличие от тревоги нормальной, не связана с реальной угрожающей ситуацией, но возникает по пустякам и длится неделями. Препарат менее активен при депрессии. Афобазол может использоваться также для устранения раздражительности, бессонницы, при снижении памяти и концентрации внимания, нарушениях работы сердца и кишечника, связанных с приступами тревоги и страха. Помимо антитревожного и антиастенического обладает выраженным психостимулирующим действием. При длительном приёме не развивается ни зависимость, ни привыкание. В отличие от бензодиазепинов, антидепрессантов и малых нейролептиков (сонапакс, сульпирид и др.), афобазол не обладает побочными эффектами. Это несомненное достижение отечественной фармакологии.
В 1963 году в Бельгии получено соединение, представляющее собой ГАМК, свёрнутую в кольцо. Оно улучшало высшие интеллектуальные функции мозга: память, мышление, общую активность. Поскольку по-латыни мышление и разум — «noos», а сродство к чему-либо — «tropos», лекарство получило название ноотропил. А все предшествующие и последующие лекарства с подобными ему свойствами стали называться ноотропными. В России препарат выпускается как пирацетам. Однако пирацетам недостаточно эффективен. К тому же выяснилось, что ноотропное действие связано не только с ГАМК, но и с пептидами, содержащими аминокислоту пролин.
В соответствии с традицией Института фармакологии РАМН, заложенной выдающимся фармакологом академиком В. В. Закусовым, его ученики и последователи продолжили изу-чение психотропных свойств аминокислотных медиаторов и фрагментов белков и полипептидов мозга. Изыскиваются пути их получения и создаются новые лекарственные средства. В институте получили соединение более активное, чем пирацетам, с учётом того, что сдвоенные аминокислоты — дипептиды — всасываются в кишечнике и проникают в мозг. После кропотливой работы учёные синтезировали дипептид, включающий не только пролин, но и известную тормозную аминокислоту глицин. В итоге был получен препарат ноопепт, который, согласно клиническим испытаниям, оказывает отчётливый терапевтический эффект при нарушении внимания, памяти, интеллектуальной деятельности, замедляет её истощаемость. Он предупреждает апатичность, тревогу, раздражительность, нормализует сон, настроение. Мало того, препарат ещё и активирует умственную и физическую работоспособность. Его действующие дозы в 1000 раз меньше, а токсичные в 2 раза больше, чем у пирацетама, и, в отличие от последнего, он облегчает извлечение следов памяти, подавляет «самоубийство» нервных клеток (апоптоз) и активирует иммунную систему.
Получены и новые препараты — пептиды, в частности селанк, устраняющий чувство тревоги и депрессии. К ним надо добавить и лекарственное средство дилепт — потенциальный нетоксичный нейролептик.
Все эти вещества объединены единым термином — «нейропептиды». Поскольку ди- и даже трипептиды могут всасываться из кишечника без расщепления и попадать в мозг, то можно понять причину возникновения в психофармакологии «пептидного бума». Пока он проявляется в основном в поисках, но есть и успехи, причём очень существенные.
Сотрудники Института токсикологии А. Н. Петров и С. П. Нечипоренко сообщили, что их коллектив создал и внедрил в практику здравоохранения новое соединение карбоксим — реактиватор фермента холинэстеразы. Многие фосфорорганические вещества взаимодействуют с одним из важнейших ферментов организма — холинэстеразой, блокируют её, вызывая паралич мускулатуры и смерть. Карбоксим, обладая большим сродством с фосфорорганическими веществами, восстанавливает активность фермента и устраняет паралич. Препарат был рекомендован только для лечебного применения.
Моими исследованиями показано, что карбоксим может защищать холинэстеразу от этих отравляющих веществ, не снижая её активности и тем предупреждая отравление. Следовательно, карбоксим может быть использован не только как лечебное, но и как лечебно-профилактическое средство. В 1995 году в токийском метро произошла ужасная трагедия. Террористы применили отравляющее вещество зарин, относящееся к фосфорорганическим соединениям. Спасателям удалось быстро эвакуировать пять тысяч человек. Отравление получили 650 человек, из них 17 человек погибли. При отравлении требуется немедленная медицинская помощь, тогда как тех, кто подвергся лишь загрязнению отравляющим веществом, достаточно обдать сильной струёй воды. Но в экстремальной обстановке трудно понять, кто действительно отравлен, а кто загрязнён, поэтому лечебно-профилактические антидоты (противоядия) нужно давать всем.
В целом заключу, что все участники съезда были довольны его организацией, услышанным и увиденным, обменом идеями.

На III съезде фармакологов России с новыми разработками выступили больше ста лучших создателей лекарств. На фото: вручение члену-корреспонденту АМН Н. С. Сапронову медали им. С. В. Аничкова.

Рис. 1. Каскад выработки гормонов в организме.

Рис. 2. Передатчики нервного импульса в мозге.

Детальное описание иллюстрации

Рис. 1. Каскад выработки гормонов в организме. Сигналы коры головного мозга заставляют гипоталамус вырабатывать нейрогормоны. Под их действием гипофиз в свою очередь производит девять разных более сложных гормонов. Например, АКТГ (адренокортикостероидный гормон) при попадании в кровь заставляет надпочечники активнее выбрасывать гидрокортизон, а он стимулирует выработку половых — стероидных — гормонов. Так мозговые гормоны регулируют все органы и системы организма.
Рис. 2. Передатчики нервного импульса в мозге. А — везикулы, Б — рецепторы. Синапс — щель между двумя нейронами. Освобождение нейротрансмиттера — прямого передатчика нервного импульса. Из везикулы он выходит в синапс. 1 — состояние покоя; 2 — нейротрансмиттер в синапсе вызывает движение ионов Са; 3 — освобождение нейротрансмиттера в синапс и взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны. Нейротрансмиттерами являются и нейромодуляторы. Такие вещества, их концентрация и взаимодействие влияют на передачу нервного импульса между нервными клетками. Эти два типа нейротрансмит-теров и определяют работу мозга. В головном мозге главный нейромодулятор — гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Именно поэтому действие многих лекарств, относящихся к психофармакологии, связано с воздействием на ГАМК.